乙肝孕妇在孕期要不要抗病毒治疗?

所有感染乙型肝炎病毒(HBV)的孕妇均需在妊娠期根据丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、HBV DNA载量来评价疾病严重状态,从而确定治疗目的和管理策略。我国《乙型肝炎母婴阻断流程》还建议:对于乙肝表面抗原(HBsAg)阳性的孕妇,需要行腹部超声检查。管理目的和策略首先是要区分孕妇处于免疫耐受期的携带者或者已经是乙型肝炎活动的患者;其次是决定是否需要启动抗病毒治疗方案。


乙型肝炎活动孕妇的管理


妊娠期间,乙型肝炎活动患者可以综合ALT、血清胆红素、白蛋白、血浆氨和凝血功能等指标,结合HBV DNA、HBV血清学指标以及肝脏B型超声等检查,全面监测疾病的严重程度,并排除其他可能导致ALT升高的因素,决定是否需要进行抗病毒治疗。治疗的目的主要是尽早改善孕妇肝功能状态、控制HBV感染,防止在妊娠后期肝功能持续恶化。


目前推荐的治疗药物主要包括替诺福韦(TDF)或替比夫定(LdT),评估原则大致如下:


1. 若HBV DNA阳性,排除其他相关因素后,出现ALT显著异常,即ALT≥5×ULN,或诊断为肝硬化者,在充分沟通和知情同意的情况下,经感染科医生或肝病科医生评估后,建议给予TDF或LdT进行抗病毒治疗。

2. 若HBV DNA阳性,ALT在≥2×ULN~<5×ULN时,可继续观察;如果观察期间LT≥5×ULN,则按(1)处理;如果ALT<2×ULN,则按(3)处理;如果随访至妊娠24周,血清ALT仍在≥2×ULN~<5×ULN,则在充分沟通和知情同意的情况下,给予TDF或LdT进行抗病毒治疗。

3. 若HBV DNA阳性,ALT正常或仅轻度异常(ALT<2×ULN)、无肝硬化表现,建议暂不处理,继续随访观察;在随访期间,如果出现ALT持续升高(ALT≥2×ULN),则根据ALT水平按(1)或(2)处理,注意监测胆红素和凝血功能指标。对于诊断为慢性乙型肝炎合并进展期肝纤维化或肝硬化的孕妇,推荐使用TDF进行治疗。


慢性HBV携带者孕妇的管理


研究表明,孕妇乙肝e抗原(HBeAg)状态和分娩时HBV DNA载量与新生儿HBV母婴传播阻断失败显著相关。HBV高载量孕妇妊娠中后期应用核苷(酸)类似物进行母婴阻断的作用主要是改善孕妇肝功能指标,显著降低孕妇分娩前血清HBV DNA水平,减少宫内感染的发生率,有效阻断HBV母婴传播。


近年来,越来越多的证据表明,妊娠中后期口服拉米夫定(LAM)、LdT或TDF可以加强HBV母婴传播阻断效果。但是,考虑到LAM耐药发生几率高,中国慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)、美国肝脏研究学会(AASLD)和欧洲肝脏研究学会(ESAL)等相关指南并不推荐这样应用。


《中国慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》推荐:对于免疫耐受期妊娠患者在妊娠中后期如果检测HBV DNA≥2×106IU/mL,在充分沟通、知情同意基础上,可于妊娠第24~28周开始给予TDF、LdT或LAM(A1)。而亚太肝病学会(APASL)则推荐将HBV DNA>2×105IU/ml作为HBsAg阳性孕妇采用抗病毒治疗降低HBV围产期传播风险的阈值,2017年ESAL和2018年AASLD均采用了这一阈值(见下表)。


推荐内容

美国肝脏研究学会

对于HBV DNA>2×105IU/ml、血清HBsAg阳性孕妇,建议采用抗病毒疗法降低HBV的围产期传播风险;

对于HBV DNA≤2×105IU/ml的HBsAg阳性孕妇,不推荐采用抗病毒疗法降低HBV的围产期传播风险

世界卫生组织       


对于HBV单独感染的孕妇,治疗适应证与其他成人相同,推荐采用TDF。由于目前获得的证据有限且研究质量低,因此关于常规应用抗病毒疗法预防HBV 母婴传播,不作出推荐

欧洲肝脏研究学会

HBV DNA>2×105 IU/ml或HBsAg>4 log10 IU/ml的孕妇应在妊娠24~28周开始接受TDF抗病毒治疗,并在分娩后继续应用12周;

对于需要接受抗病毒疗法的慢性HBV感染孕妇,TDF是适用于抗病毒疗法的孕妇在妊娠早期至妊娠晚期的首选药物

亚太肝病学会  


为了降低HBV的围产期母婴传播风险,对于HBV DNA水平>6~7 log10IU/ml的孕妇,推荐自孕28~32周开始短期使用TDF或LdT治疗

发展中国家广泛应用TDF进行抗病毒治疗,全世界大约有800万人在抗逆转录病毒中使用。


2016年《新英格兰医学杂志》上的一项随机对照、前瞻性研究显示,按照标准管理流程,在对新生儿注射乙肝疫苗联合HBIG的基础上,对病毒载量大于200 000 IU/ml的孕妇,在妊娠晚期加用TDF可以显著降低HBV的母婴传播率(意向性分析人群由18%降至5%),提示接受TDF治疗可以高效阻断母婴HBV传播。


2018年3月,另一篇发表在《新英格兰医学杂志》上的报道331例泰国孕妇应用TDF预防母婴传播的随机、对照、双盲临床试验结果则显示,168名TDF用药组未发生母婴传播,而163名安慰剂组感染率也仅为2%,虽然这一研究仍然可以提示HBeAg阳性孕妇在注射高价免疫球蛋白和乙肝疫苗的基础上服用TDF可进一步降低新生儿HBV母婴传播风险,但2%的低感染风险仍然使部分研究者对高病毒载量的孕妇是否需要在妊娠晚期采用短期抗病毒治疗的观点产生了怀疑。


当然,由于上述两项研究在母婴阻断管理流程细节以及研究方法学上存在一些差异,因此,尚需更进一步的研究予以深入探讨。

     

值得注意的是,高病毒载量的免疫耐受期妇女在妊娠中后期接受TDF或LdT治疗属于预防性用药,与乙型肝炎活动孕妇的治疗性用药存在明显的区别。因此,该类患者还有强烈的产后停药的意愿。同时临床研究也已证实,该类人群在产后可以停药。目前的主流观点建议“产后4~12周之后停药,产后6 个月内监测ALT 和HBV DNA变化情况”。


但是,也有相当一部分学者认为,产后ALT异常与是否服用或产后停用核苷(酸)类似物无显著的关联。一项研究证实,高HBV DNA载量患者接受TDF抗病毒治疗、并在产后4周停药后,69%患者出现了实验室指标异常,其中ALT升高在1.1~5×ULN者占到了56%,ALT升高>5.1×ULN者的比例为6.2%,而在未接受TDF治疗的对照组中也有42%患者出现了实验室指标异常,其中ALT升高在1.1~5×ULN者为32%,升高>5.1×ULN者的比例为9.0%。更有意思的是,试验组产后4~28周共有46%患者出现了ALT升高,而对照组也有30%患者出现了类似的情况,提示免疫耐受期孕妇产后ALT异常可能不仅仅与停药有关,还可能与其他多种因素相关。另一项临床研究也显示,孕晚期接受TDF抗病毒治疗、产后2月停药,随访12个月,18%患者出现了ALT升高,未行TDF抗病毒治疗的患者则有15%出现了ALT升高,两组内出现ALT>300IU/L的患者则均<6%。


来源 | 爱肝联盟公众号

作者 | 首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心  王琦 谢雯



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