编者按:PEG IFNα是慢乙肝患者获得临床治愈的最佳选择,了解肝炎病毒感染中IFNα抗病毒功能的潜在机制,可为开发提高IFNα疗效的新的抗病毒药物提供分子靶点。以往有研究证明,IFNα可通过改变与cccDNA微染色体相关的组蛋白的翻译后修饰来诱导对cccDNA转录的长期抑制。

最近发表在JOURNAL OF VIROLOGY上,来自Baruch S. Blumberg研究所的副所长郭巨涛教授团队的最新研究证实了IFNα可诱导募集到cccDNA微染色体上的三种细胞蛋白来改变组蛋白翻译后修饰,并可协同抑制cccDNA转录。

【期刊导读】IFNα依赖或独立的方式,并可协同抑制cccDNA转录。

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越来越多的证据表明,炎症细胞因子对急性HBV感染期间感染病毒的肝细胞的清除有至关重要的作用,其中干扰素在抑制HBV复制方面有重要影响。有研究显示干扰素通过减少pgRNA的包装、促进核衣壳的降解、抑制病毒体分泌和非细胞溶解的方式减少cccDNA的量,但是细胞因子消除cccDNA或抑制其cccDNA转录的分子机制仍然难以捉摸。cccDNA作为被感染的肝细胞核中的游离型微染色体存在,是转录为mRNA的模板。以往研究证实用干扰素α处理人或鸭的原代肝细胞可长期抑制HBV cccDNA的转录,这与减少cccDNA相关的组蛋白翻译后修饰有关。

该研究构建了鸡肝癌(LMH)衍生的稳定细胞系(dstet5),该细胞系带有整合的DHBV DNA(鸭的HBV DNA)转基因,以四环素(tet)调控的方式转录前基因组RNA(pgRNA),结果证明了在该细胞系中合成的cccDNA具有转录活性,并可以被IFNα长期抑制,IFNα以剂量依赖的方式有效降低了从cccDNA微染色体转录的DHBV RNA的水平。

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最终验证了三个ISG(干扰素刺激基因)的异位表达(STAT1、SMCHD1和PML)不会改变cccDNA的水平,但其表达可抑制cccDNA转录。(STAT1: 信号转导和转录激活因子1;SMCHD1: 染色体铰链区结构维持结构域1;PML: 早幼粒细胞白血病蛋白)。

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免疫荧光染色结果显示STAT1,SMCHD1和PML蛋白位于细胞核中,并以IFNα依赖或独立的方式募集至cccDNA微染色体,并发现了IFNα诱导的cccDNA相关组蛋白的翻译后修饰。因此STAT1,SMCHD1和PML蛋白可能部分介导了IFNα对cccDNA的转录抑制作用。

参考文献:

[1] Cheng J, Zhao Q, Zhou Y, et al. IFN-alpha Induces Multiple Cellular Proteins that Coordinately Suppress Hepadnaviral cccDNA Transcription[J]. J Virol, 2020.


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