编者按：以往有研究证实HBeAg血清学转换时HBVDNA显著下降3-5log，常伴随着cccDNA下降1-2log。然而为何HBeAg阴性慢乙肝伴随着高病毒复制，而HBeAg阴性慢性HBV感染的HBVDNA滴度低或处于检测不到的情况仍值得进一步探究。  

最近JournalofHepatology上发表的最新研究确定了HBeAg阴性人群不同疾病阶段病毒生命周期发生病毒抑制的机制，发现HBeAg阴性人群的cccDNA水平与NA治疗的患者相似，而HBeAg阴性慢性HBV感染者（ENCI）cccDNA转录活性显著低于HBeAg阴性慢乙肝（ENCHB）患者，这可能是ENCI患者病毒滴度低或低于检测下限的主要原因。  

研究方法  

为了确定患者转换为HBeAg阴性慢性HBV感染时病毒生命周期中哪些步骤发挥作用，该研究对68例处于不同疾病阶段的慢乙肝人群活检组织中的cccDNA、前基因组RNA（pgRNA）、总HBVRNA和HBVDNA复制中间产物（repDNA）进行了定量检测。  

患者基线  

研究共包括13例HBeAg阳性人群（未细分为HBeAg阳性慢乙肝患者和HBeAg阳性慢性HBV感染者）、30例HBeAg阴性慢乙肝（ENCHB）、18例HBeAg阴性慢性HBV感染（ENCI）和7例接受NA治疗的患者。大多数患者为HBV基因D型。  

其中HBeAg阳性人群HBVDNA均处于高滴度。7例接受NA治疗的患者中5例为HBeAg阴性，所有患者HBVDNA均低于检测下限。ENCHB和ENCI是根据2017年EASL指南进行划分，ENCHB的ALT水平持续或间歇性升高，HBVDNA>2000IU/mL，ENCI的ALT正常，HBVDNA≤2000IU/mL。  

研究结果  

1.NA的病毒抑制作用对cccDNA水平的影响有限  

HBVDNA载量从HBeAg阳性人群的中位~1.7x108IU/mL降低至ENCHB的~2x105IU/mL（与HBeAg阳性相比低2.9log），再到ENCI的~1.5x102IU/mL（与HBeAg阳性相比低6log），NA治疗组HBVDNA均低于检测下限。  

而HBeAg阳性人群的中位cccDNA为0.9拷贝/cell，ENCHB组为0.06拷贝/cell（与HBeAg阳性相比低1.2log），ENCI组为0.015拷贝/cell（与HBeAg阳性相比低1.8log），NA治疗组cccDNA约为0.03拷贝/cell，与ENCI和ENCHB组的cccDNA水平相似，均高于检测下限。该结果与以往研究相似，即NA的病毒抑制作用对cccDNA水平仅是有限的影响。  

2.HBeAg阴性慢性HBV感染者cccDNA转录活性显著更低  

以pgRNA/cccDNA衡量cccDNA转录活性。其中HBeAg阳性组最高，中位值为286拷贝/cccDNA。HBeAg阴性人群的pgRNA活性整体较低，其中ENCHB组和NA治疗组的cccDNA转录活性没有显著性差异（中位数分别为51和105拷贝/cccDNA）。与ENCHB相比，ENCI组的cccDNA转录活性（1.1拷贝/cccDNA）降低了46倍。  

该分析显示，与其他组相比，ENCI组的HBVRNA总量也显著更少。且cccDNA转录活性与病毒基因型无关。  

HBeAg阳性组中位repDNA/cell最高。ENCHB组中repDNA/cell降低了约2.6log；ENCI组中进一步降低了2log，与NA治疗组repDNA/cell相似。  

而该研究还测定了不同疾病阶段的病毒复制效率，即repDNA/pgRNA值。与其他组相比，NA组的病毒复制效率最低（即低1.6-1.9log），但ENCI组的病毒复制效率未降低，这表明pgRNA下游的病毒复制未减弱不影响ENCI整体的病毒复制的低水平。  

3.部分HBeAg阴性慢乙肝患者pgRNA下游病毒复制效率低  

将ENCHB患者分为高复制效率组（ENCHB-HR）和低复制效率组（ENCHB-LR）。其中ENCHB-HR的复制效率与HBeAg阳性人群一样高，而ENCHB-LR的复制效率与NA治疗组相当，这表明在这类ENCHB患者中，pgRNA下游的复制受到非常强烈的抑制。  

然而，这些患者的cccDNA转录活性与ENCHB-HR患者相比并没有降低。  

与ENCHB-HR患者相比，ENCHB-LR患者repDNA/cell和cccDNA/cell分别低224倍和8倍，并且与ENCI和NA治疗组一样低。ENCHB-LR患者的中位病毒载量比ENCHB-HR患者低约27倍。  

这些结果揭示了ENCHB患者中存在抑制pgRNA下游HBVDNA复制的一个或多个步骤，并且提示ENCHB状态实际上结合了两个不同的阶段，这两个阶段在控制病毒复制的潜在分子机制方面是不同的。  

肝霖君有话说  

HBeAg阴性慢性HBV感染者（ENCI）（中国指南称为非活动性HBsAg携带者）病毒载量低或检测不到，本研究发现主要是cccDNA转录活性降低导致，虽然pgRNA下游的病毒复制未减弱，但并未影响整体病毒的控制。  

对乙肝自然史以及抗病毒治疗中病毒生命周期的各个环节了解的越清晰，越有利于对于乙肝治愈优化策略和新药研发的探索。  

参考文献：  

SuslovA,MeierMA,KettererS,etal.TransitiontoHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfectionisassociatedwithreducedcccDNAtranscriptionalactivity[J].JHepatol,2020.

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