编者按：乙型肝炎病毒 (HBV) 可以整合在肝细胞的宿主基因组中，最近的研究表明整合HBV有助于病毒蛋白质的持续产生。随着慢乙肝临床治愈研究的深入，目前对cccDNA和整合HBV的研究逐步增多，以探讨更多的生物学意义和临床应用。

最近，来自荷兰的研究团队在Hepatology上发表一项研究，测定了慢乙肝患者的整合HBV水平，并分析了整合HBV水平、病毒学活性 (血清HBV DNA和HBsAg水平) 与临床预后的关系，结果显示：整合HBV水平与血清HBV DNA、HBsAg、ALT水平和肝组织学活性指标相关，另外较低的基线整合HBV水平与72周和随访5年的HBsAg清除独立相关。

研究方法

本研究在参与了两个独立研究者发起的临床试验 (ClinicalTrials.gov， NCT00973219和ISRCTN，77073364) 的慢乙肝患者的治疗前肝组织样本中进行。在其中一项研究 (队列1) 中，HBeAg阴性、HBV DNA水平 < 20,000 IU/mL的慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素α (PEG IFNα) 联合替诺福韦酯或阿德福韦酯治疗48周，或不治疗。在第二项研究 (队列2) 中，HBeAg阳性或阴性、HBV DNA水平 > 17,182 IU/mL的接受PEG IFNα联合阿德福韦酯治疗48周。两项研究的患者在治疗后进行了5年随访，每隔一年评估一次HBsAg清除。在这项研究中，队列1的97个肝脏样本和队列2的38个肝脏样本可用于测定整合HBV DNA，并对135个可用的治疗前储存的肝脏活检样本进行分析。对照的肝组织取自25例接受手术肝切除术的HBV阴性患者。对病理学周围未受影响、无肿瘤边缘的肝组织进行分析。

该研究开发并验证了一种特异性扩增整合HBV的多步Alu-PCR和一种检测整合HBV mRNA转录本的RT-Alu-PCR。无论是接受PEG IFNα联合阿德福韦酯或替诺福韦酯治疗48周，还是未治疗，124例慢乙肝患者的治疗前肝活检样本和基线特征，都可用于分析。

研究结果

在肝活检中可以检测和定量到含有ORF S和X但不含C的整合HBV序列，以及整合HBV的S和X mRNA转录本。

慢乙肝患者肝活检中的整合HBV

慢乙肝患者肝活检中整合HBV的RNA转录本

整合HBV水平与血清HBV DNA、血清HBsAg、ALT水平和肝组织学活性指标相关，而与肝内cccDNA、pgRNA或HBcrAg水平无关。

整合HBV与HBV活性生物标志物、肝损伤之间的相关性

多因素分析显示较低的基线整合HBV水平与72周和随访5年的HBsAg清除 (功能性治愈) 独立相关。

对72周HBsAg清除的预测因子进行Logistic回归分析

对随访5年的HBsAg清除的预测因子进行Logistic回归分析

结论

整合HBV水平与病毒学活性的替代标志物密切相关，但与cccDNA水平无关，并可预测HBsAg清除。结果表明整合HBV与HBV复制密切相关，因此可能是评估和开发旨在治愈慢乙肝的新治疗模式的重要工具。

参考文献： 

Erken R, Loukachov V, van Dort K, et al. Quantified integrated hepatitis B virus is related to viral activity in chronic hepatitis B patients[J]. Hepatology, 2022.

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