编者按:临床治愈,即HBsAg清除伴或不伴抗-HBs出现,HBVDNA检测不到,是目前慢乙肝患者理想的治疗目标,已有多项研究证明HBsAg清除可显著降低慢乙肝患者远期不良结局的发生风险(相关链接)。

确定HBsAg清除与远期结局之间的关系是将HBsAg清除确定为慢乙肝治疗终点的前提条件。  

AP&T:慢乙肝患者HBsAg清除与远期不良结局发生风险降低相关

最近美国国立卫生研究院的研究团队在AP&T上发表了一项荟萃分析,研究结果表明:慢乙肝患者HBsAg清除与远期不良结局发生风险降低相关。由于纳入荟萃分析中的各项研究间的高异质性可能削弱了这种相关性。  

研究方法  

截止2021年5月10日,对PubMed、Embase、Cochrane这三大电子数据库,以及发表在AASLD、EASL、APASL上的关于慢乙肝患者HBsAg清除的临床转归研究、摘要及其引用列表,进行全面的搜索。  

将所有感兴趣的变量收集记录在标准化表格里,数据被分为两组:HBsAg清除的患者和HBsAg未清除的患者。  

研究的主要结果为:HBsAg清除和HBsAg未清除的患者在肝癌(HCC)发生上的差别;次要结果为肝硬化、肝脏失代偿事件、全因死亡率和肝脏相关死亡率的差别。  

研究数据特征  

最终有57项研究纳入分析。  

在57项研究中,2项为前瞻性人群研究,22项前瞻性队列研究,33项回顾性队列研究。总的来说,共有258744名HBsAg阳性患者,其中63270名(24.4%)发生HBsAg清除。  

文章来源于全球多个国家和地区,10项研究包括自发性HBsAg清除患者,12项研究包括治疗诱导的HBsAg清除患者,22项研究包括自发性和治疗诱导的HBsAg清除患者,13项研究未报告HBsAg清除模式。  

28项研究报告了在HBsAg清除的同时或之后出现抗-HBs的患者比例,其中22.8%出现了抗-HBs。在27项报告了HBeAg状态的研究中,12.8%的HBeAg阳性受试者发生HBsAg清除。  

研究结果  

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与HBsAg未清除组相比,HBsAg清除组发展为肝癌、肝硬化、肝脏失代偿及肝脏相关死亡的概率均降低  

HBsAg清除组与HBsAg未清除组各种远期结局发生的  

合并比例及HBsAg清除降低远期结局风险的相关程度  

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肝癌  

在63164名HBsAg清除的受试者中,484名发展为HCC,HBsAg清除后发展为HCC的合并比例(53项研究)为0.84%(95%CI:0.38%-1.42%)。  

在160598名HBsAg未清除的受试者中,报告了1610例HCC病例,HBsAg未清除患者发展为HCC的合并比例(23项研究)为3.14%(95%CI:1.68%-5.00%)。  

与HBsAg未清除组相比,HBsAg清除与肝癌发生风险降低23%相关,但是不显著(RR=0.77;95%CI:0.38-1.57),可能由于各个研究异质性较高(I2=80%,Q=112.78,df=23,P<0.01)。  

单个研究中HBsAg清除后发生肝癌的患者比例及各个研究的合并比例  

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单个研究中HBsAg未清除患者发生肝癌的比例及各个研究的合并比例  

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自发性HBsAg清除和治疗相关HBsAg清除(NAs或IFN)患者的HCC发生率没有显著差异(P=0.51),使用NAs治疗和使用干扰素治疗获得HBsAg清除的患者发生HCC的RR值没有显著差异(P=0.42)。  

肝硬化  

在21763例HBsAg清除的受试者中,2159例在HBsAg清除后发展为肝硬化,合并比例(53项研究)为2.95%(95%CI:1.11-5.40%)。  

在8686未治疗且HBsAg未清除的受试者中,443例发展为肝硬化,HBsAg未清除发展为肝硬化合并比例为8.18%(95%CI:3.48%-14.53%);与HBsAg未清除组相比,HBsAg清除与肝硬化发生风险降低49%相关,但不显著(RR=0.51;95%CI:0.17-1.56),可能由于研究间的异质性为中等水平(I2=50%;Q=11.94,df=7,P=0.06)。  

显示HBsAg清除与HBsAg未清除患者的肝硬化RR值的森林图  

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单个研究中HBsAg清除患者发生肝硬化的  

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估计比例及其在各个研究中的合并比例

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单个研究中HBsAg未清除的患者发生肝硬化的估计比例及其在各个研究中的合并比例  

肝脏失代偿  

在17项研究的2036例HBsAg清除的受试者中,24例在HBsAg清除后发展为肝脏失代偿,合并比例为0.31%(95%CI:0.00%-1.00%)。  

在6项研究的18929例HBsAg未清除的受试者中,254例发展为肝脏失代偿,合并比例为2.53%(95%CI:0.70-5.31%);与HBsAg未清除组相比,HBsAg清除与肝脏失代偿发生风险降低37%相关,但不显著(RR值=0.63;95%CI:0.30-1.30),可能由于各研究间的异质性高导致。  

显示HBsAg清除与HBsAg未清除患者肝失代偿事件RR值的森林图  

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单个研究中HBsAg清除患者发生肝脏失代偿的估计比例及其在各个研究中的合并比例  

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单个研究中HBsAg未清除的患者发生肝脏失代偿的 估计比例及其在各个研究中的合并比例  

肝脏相关死亡  

在15项研究中的3279例HBsAg清除的受试者中,13例因肝脏相关因素死亡,HBsAg清除组的肝脏相关死亡率的合并比例为0.04%(95%CI:0.00-0.94%)。  

在6项研究中的19886例HBsAg未清除的受试者中,136例因肝脏相关因素死亡,HBsAg未清除组的肝脏相关死亡率的合并比例为1.89%(95%CI:0.65%-3.67%);与HBsAg未清除组相比,HBsAg清除与肝脏相关死亡风险降低9%相关,但不显著(RR值=0.91;95%CI:0.32-2.64),可能由于各研究间的异质性高导致。  

显示HBsAg清除与HBsAg未清除患者肝脏相关死亡RR值的森林图  

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单个研究中HBsAg清除患者发生肝脏相关死亡的估计比例及其在各个研究中的合并比例  

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单个研究中HBsAg未清除的患者发生肝脏相关死亡的估计比例及其在各个研究中的合并比例  

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肝霖君有话说  

肝霖君以往分享过一项荟萃分析发现HBsAg清除可显著降低慢乙肝患者远期不良结局发生风险(相关链接)。在该荟萃分析中,同样也发现与HBsAg未清除组相比,HBsAg清除组远期结局(肝癌、肝硬化、肝脏失代偿、肝脏相关死亡率)都有降低,但是相关性不显著,这与纳入荟萃分析的各项研究间的异质性较高有关。因此,该研究团队仍然支持以HBsAg清除作为慢乙肝治疗的终点,但是为了使这一观点更具说服力,未来还需要进一步开展前瞻性队列研究。  

参考文献:  

VittalA,SharmaD,HuA,etal.Systematicreviewwithmeta-analysis:theimpactoffunctionalcureonclinicaloutcomesinpatientswithchronichepatitisB[J].Alimentarypharmacology&therapeutics,2021.


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