肥胖状况不影响合并NAFLD的慢乙肝患者的抗病毒疗效

编者按

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是常见的慢性肝病，影响全球32.4%的人口，可导致肝纤维化和终末期肝脏并发症。NAFLD和慢乙肝常在患者中同时存在，据报道其发生率为13.5% - 56%。NAFLD通常与肥胖有关，也有研究显示非肥胖慢乙肝患者中有一定比例存在NAFLD。

来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的王洪武教授、宁琴教授和韩梅芳教授联合在Journal of the Formosan Medical Association发表成果，探讨了肥胖与非肥胖的合并NAFLD的慢乙肝患者的疾病严重程度和抗病毒疗效，结果显示：大约三分之一的合并NAFLD的慢乙肝患者为非肥胖患者。非肥胖患者虽然代谢异常较少，但肝纤维化进展的风险与肥胖患者相似。非肥胖患者与肥胖患者的累积HBsAg清除率、HBeAg清除率、HBV DNA检测不到的比例均无显著差异，肥胖状况不影响患者的抗病毒疗效。

研究方法

一项前瞻性研究于2018年10月 - 2019年7月，在华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科纳入合并NAFLD的成人慢乙肝患者（HBsAg阳性至少6个月）。根据WHO的亚洲人群标准对患者进行分类。非肥胖是指BMI < 25 kg/m2，包括瘦型（BMI < 23 kg/m2）和超重（BMI: 23 - 25 kg/m2）。肥胖为BMI ≥ 25 kg/m2。中心性肥胖定义为腰围≥ 90 cm（男性）或≥ 80 cm（女性）。

持续病毒抑制定义为入组时血清HBV DNA检测不到，并维持至3年随访结束。代谢异常定义为存在血脂异常、高血压或糖尿病。NAFLD通过瞬时弹性成像诊断，在没有过量饮酒的情况下，衰减参数（CAP）≥ 248 dB/m。根据EASL-ALEH指南定义肝纤维化分期，肝纤维化进展定义为从基线至第3年肝纤维化分期增加≥ 1期。

患者特征

共纳入809例慢乙肝合并NAFLD患者，中位年龄为40岁（IQR: 33 - 47岁），89.6%为男性，59.0%的患者接受抗病毒治疗。33.3%（269例）的患者为非肥胖，66.7%（540例）的患者为肥胖。非肥胖组和肥胖组在年龄、性别方面无显著差异（P > 0.05）。

相比肥胖组，非肥胖组的中心性肥胖患者比例显著更低（45.4% vs 94.6%, P < 0.001），并且非肥胖组的ALT水平、CAP值和肝脏硬度值均显著更低（P < 0.05）。两组的抗病毒治疗比例、HBV DNA水平、肝纤维化分期均无显著差异（P > 0.05）。

表1：患者特征

研究结果

01、非肥胖的合并NAFLD的慢乙肝患者代谢异常比例显著更低

横断面分析显示，非肥胖组的代谢异常比例显著低于肥胖组（60.2% vs 72.0%, P = 0.001）。在非肥胖组中，28.3%（n = 76）为瘦型，71.7%（n = 193）为超重。瘦型组和超重组的代谢异常比例显著低于肥胖组（59.2% vs 72.0%, P = 0.022; 60.6% vs 72.0%, P = 0.003）。

图1：慢乙肝合并NAFLD患者的代谢异常比例（A）非肥胖组和肥胖组；（B）瘦型组、超重组和肥胖组

02、非肥胖与肥胖的合并NAFLD的慢乙肝患者肝纤维化进展风险相当

随访3年后，在整个队列中，非肥胖组的肝纤维化分期为F0/F1: 175（65.1%），灰区: 81（30.1%），F3: 11（4.1%），F4: 2（0.7%），而肥胖组为F0/F1: 294（54.4%），灰区: 208（38.5%），F3: 23（4.3%），F4: 15（2.8%），这两组之间肝纤维化进展的风险相当（17.5% vs 21.9%, P = 0.145）。进一步比较接受抗病毒治疗的非肥胖组和肥胖组，结果发现两组的肝纤维化进展风险也相似（15.7% vs 14.6%,P = 0.795）。

图2：慢乙肝合并NAFLD患者的肝纤维化进展风险（A）整个队列；（B）抗病毒治疗队列

单因素logistic回归分析表明，在整个队列中，较高的总胆红素（OR 1.022, 95% CI 1.000 - 1.045, P = 0.051）与肝纤维化进展呈正相关，而抗病毒治疗（OR 0.457, 95% CI 0.323 - 0.646, P < 0.001）与肝纤维化进展呈负相关。其他变量包括年龄、性别、ALT、AST、病毒载量、代谢因素以及非肥胖NAFLD均与肝纤维化进展无关。

多因素logistic回归分析表明，在整个队列中，较高的总胆红素（OR 1.025, 95% CI 1.003 - 1.049, P = 0.028）与肝纤维化进展呈正相关，而抗病毒治疗（OR 0.455, 95% CI 0.321 - 0.645, P < 0.001）与肝纤维化进展呈负相关。而在持续病毒抑制的抗病毒治疗队列中，非肥胖NAFLD与肝纤维化进展无关（OR 1.092, 95% CI 0.562 - 2.122, P = 0.795）。

表2：Logistic回归分析肝纤维化进展的影响因素

03、慢乙肝合并NAFLD患者的抗病毒疗效与肥胖状况无关

进一步研究肥胖状况对抗病毒疗效的影响。在477例接受抗病毒治疗的患者中，排除329例在研究前开始抗病毒治疗的患者，纳入其余148例在入组时开始抗病毒治疗的初治患者，其中97.3%（144例）的患者接受NAs治疗（TAF、TDF、ETV），其余患者基于干扰素α治疗。非肥胖组（n = 46）和肥胖组（n = 102）的基线年龄、性别、糖尿病、ALT水平、HBeAg状态、HBV DNA水平和肝脏硬度值均无显著差异（P > 0.05）。

非肥胖组与肥胖组在治疗第3年时ALT复常率相似（81.8% vs 64.6%, P = 0.070）。在治疗第1、2、3年，非肥胖组的累积HBV DNA检测不到的比例分别为47.8%、67.4%、91.3%，而肥胖组为61.8%、71.6%、84.3%（P 均> 0.05）。非肥胖组的累积HBeAg清除率分别为19.0%、19.0%、19.0%，而肥胖组为19.4%、27.8%、41.7%（P 均> 0.05）。非肥胖组的累积HBsAg清除率分别为0%、2.2%、2.2%，而肥胖组为1.0%、1.0%、7.8%（P 均> 0.05）。在治疗第3年，两组的完全应答率（HBV DNA检测不到和ALT复常）无显著差异（76.1% vs 60.8%, P = 0.070）。

表3：按肥胖状况分层的慢乙肝合并NAFLD患者的基线特征和抗病毒疗效

肝霖君有话说

代谢因素独立于HBV病毒因素，会加重慢乙肝合并脂肪肝患者的肝脏炎症/肝纤维化进展风险（相关链接一、二）。本研究发现无论是否肥胖，合并NAFLD的慢乙肝患者都存在一定比例的肝纤维化进展风险；多因素分析表明抗病毒治疗与肝纤维化进展呈负相关。

在本研究中，接受抗病毒治疗的患者大多数为NAs治疗，HBsAg清除率低。先前的研究表明肝脂肪变性不会影响慢乙肝患者的抗病毒疗效，并且接受聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的患者HBeAg清除率和HBsAg清除率均高于NA治疗（相关链接）。多项研究证实慢乙肝患者基于PEG IFNα治疗可降低远期不良结局的风险、追求更高的临床治愈率（相关链接一、二、三）。目前我国慢乙肝合并脂肪肝患者的基数较大，部分患者可能伴有肥胖、糖尿病等代谢疾病，应改善生活方式，尽早接受合理的抗病毒治疗，有利于减缓疾病进展，获得更好的治疗结局。

参考文献：

Hu DQ, Wang P, Wang XJ, et al. Disease severity and antiviral response in patients with chronic hepatitis B with non-obese NAFLD [J]. J Formos Med Assoc, 2023, S0929-6646(23)00481-3.