编者按

干扰素α（IFNα）和核苷（酸）类似物（NAs）是慢乙肝抗病毒治疗的主要药物，两者的作用机制不同，IFNα具有免疫调节和直接抗病毒的双重作用，NAs能有效抑制HBV DNA复制。多项证据表明慢乙肝儿童接受IFNα与NAs联合治疗的疗效更佳，并且基于聚乙二醇干扰素α（peg-IFNα）的治疗策略可获得更高的临床治愈率。近期，来自成都市公共卫生临床医疗中心的曾义岚教授团队在Frontiers in Immunology发表成果，研究显示：慢乙肝儿童接受peg-IFNα-2b与恩替卡韦联合治疗后，HBsAg清除率超30%。年龄＜10岁、基线HBsAg低水平、基线ALT高水平、第12周HBsAg下降＞1 log10 的慢乙肝儿童HBsAg清除率更高。

研究方法

该研究纳入2021年至2023年在成都市公共卫生临床医疗中心接受peg-IFNα-2b（每周180 µg / 1.73 m2）与恩替卡韦（ETV，每天0.0015 mg）联合治疗的慢乙肝儿童。纳入标准为年龄在3 - 18岁之间诊断为HBV感染，无明显肝硬化症状，无其他显著基础疾病（如精神疾病、甲状腺功能障碍、眼底异常或自身免疫性疾病）。将患儿分为以下三组：HBsAg未清除组（A组，经抗病毒治疗未实现HBsAg清除）、HBsAg清除组（B组，经抗病毒治疗实现HBsAg清除）、停止治疗组（C组，经医生决定停止治疗）。

患者基线

共纳入76例患儿，中位年龄为8岁（范围: 3 - 18岁），其中男孩45例。所有患儿均为中国公民：藏族20例，汉族56例。治疗前，HBV DNA平均水平为6.5 log10 IU/mL，HBsAg中位水平为12323 IU/mL，ALT中位水平为25 IU/L。按照该院标准（ALT阈值为37 IU/L），有59.2%（45/76）的患儿ALT水平正常。治疗前，中性粒细胞（NEU）和血小板（PLT）计数均在正常范围内。基线特征的单因素分析表明，三组患儿的HBsAg水平和log10 HBV DNA值存在统计学差异，而其他特征没有显著差异。

表1：慢乙肝儿童的基线特征

研究结果

01、慢乙肝儿童经peg-IFNα-2b联合ETV治疗后，临床治愈率超30%

平均治疗时间为401.99天（±147.08天），31.6%（24/76）的患儿实现HBsAg清除，HBsAg清除的中位时间为245.5天（149 - 354天）。26.3%（20/76）的患儿在HBsAg未清除的情况下仍积极治疗，42.1%（32/76）的患儿经医生决定而停止治疗。共有48例（63%）患儿的治疗持续时间超过48周。

表2：慢乙肝儿童联合治疗的疗效

02、年龄，基线病毒载量、HBsAg和ALT水平，第12周HBsAg降幅是HBsAg清除的预测因素

基线竞争风险模型显示，年龄≥10岁的亚分布风险比（sHR）为0.243（P = 0.002），表明≥10岁的患儿实现HBsAg清除的可能性较低。HBsAg＜1500 IU/mL的sHR为2.643（P = 0.022），表明HBsAg＜1500 IU/mL的患儿更有可能实现HBsAg清除。基线病毒载量的sHR为0.835（P = 0.043），表明基线病毒载量较高的患儿实现HBsAg清除的可能性较低。基线ALT水平的sHR为1.005（P = 0.000），表明基线ALT水平较高的患儿更有可能实现HBsAg清除。对治疗的早期应答可能影响HBsAg血清学转换，因此建立早期应答模型，结果发现第12周HBsAg下降＞1 log10与治疗期间HBsAg清除相关。

表3：竞争风险模型

根据年龄（≥10岁 vs. ＜10岁）对患儿进行分层，log-rank分析显示，＜10岁的患儿曲线下面积（AUC）更大（χ2 = 9.36, P = 0.0022），表明＜10岁的患儿实现HBsAg清除的概率更高。

图1：Kaplan-Meier分析不同年龄段的慢乙肝儿童

根据基线HBsAg水平（＜1500 IU/mL vs. ≥1500 IU/mL）对患儿进行分层，log-rank分析显示，基线HBsAg水平≥1500 IU/mL的患儿AUC较小（χ2= 4.7,P = 0.0302），表明这类患儿的HBsAg清除率较低。

图2：Kaplan-Meier分析不同基线HBsAg水平的慢乙肝儿童

根据第12周时HBsAg水平较基线的降幅（＞1 log10 vs. ≤1 log10）进行分层，log-rank分析显示，HBsAg水平较基线下降＞1 log10的患儿AUC更大（χ2 = 4.57, P = 0.0326），表明这类患儿的HBsAg清除率更高。

图3：Kaplan-Meier分析较基线HBsAg水平不同降幅的慢乙肝儿童

在24例获得HBsAg清除的患儿中，11例在治疗结束后完成HBsAb的随访检测。有75%的患儿HBsAb为阳性（≥10 mIU/mL），这些患儿的初始HBsAb中位水平为51.13 mIU/mL。治疗后平均间隔75.83天，HBsAb中位水平上升至304 mIU/mL（检测上限为1000 mIU/mL）。

03、慢乙肝儿童接受peg-IFNα-2b与ETV联合治疗的安全性良好

在76例慢乙肝儿童中，3例（4%）患儿在治疗期间出现甲状腺功能障碍，导致暂时停止治疗，而后恢复并继续治疗。对于ALT水平升高、NEU和PLT计数下降的患儿在随访期间均恢复至基线水平。其他轻微不良反应包括发热、食欲不振、皮疹和疲劳。

表4：血常规主要安全参数分析

肝霖君有话说

本研究采用聚乙二醇干扰素α-2b（peg-IFNα-2b），其半衰期较长，血药浓度稳定，注射频率低，较普通IFNα更具优势。多项研究表明慢乙肝儿童接受基于peg-IFNα治疗的临床治愈率高达50%。年龄是慢乙肝儿童临床治愈的重要因素，已有研究证实慢乙肝儿童开始治疗时的年龄越小，临床治愈率越高。在本研究中，也表明了年龄＜10岁的儿童更容易实现临床治愈。

2021年，我国约有250万儿童感染HBV，应尽早对乙肝儿童开展合理的抗病毒治疗，有利于提高临床治愈机会、降低疾病进展风险。由北京陈菊梅公益基金会发起的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国开展，该项目的最新阶段性数据表明基于peg-IFNα的联合治疗策略有利于提升慢乙肝儿童的临床治愈率，帮助更多患儿获益。

参考文献：

Huang L, Zhang H, Kang XT, et al. Efficacy of pegylated interferon α-2b plus entecavir therapy and predictors of treatment success in children with chronic hepatitis B [J]. Front Immunol. 2023, 14: 1282922.

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