编者按

已有多项研究证实基于聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）的治疗可获得较高的临床治愈率（相关链接一、二），但也发现患者的临床疗效存在个体差异，深入了解与Peg-IFNα疗效相关的病毒学及宿主因素或可提高疗效，实现更佳的个体化治疗。

既往福建医科大学附属第一医院的欧启水教授团队的研究表明，三基序蛋白（TRIM）家族的TRIM22可增强PEG IFNα的抗病毒活性（相关链接）。近期，该团队再次探索了TRIM22的单核苷酸多态性（SNP）与Peg-IFNα治疗应答的关系，结果表明TRIM22 SNP rs10838543 CC基因型与Peg-IFNα治疗应答有关。与TT基因型相比，rs10838543 CC基因型更稳定，对HBV DNA的抑制作用更强；TRIM22 SNP rs10838543 CC基因型通过调节细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路，提高Peg-IFNα治疗应答，提示检测TRIM22 rs10838543 CC基因型或有助于识别最有可能从Peg-IFNα治疗中获益的人群。

研究方法

本研究纳入在福建医科大学附属第一医院接受Peg-IFNα治疗且具有外周血液样本的慢乙肝患者。纳入标准：（1）定期接受Peg-IFNα治疗48周（包括Peg-IFNα单药、Peg-IFNα和NAs联合或序贯治疗）；（2）年龄> 16岁；（3）HBsAg阳性≥ 6个月；（4）HBeAg阳性；（5）HBV DNA ≥ 2 × 104 IU/mL；（6）ALT ≥正常值上限；（7）Peg-IFNα治疗前未经抗病毒治疗。

根据Peg-IFNα治疗48周的结果分为完全应答组（CR）和应答不佳组（SR）。CR定义为HBV DNA < 500 IU/mL，HBeAg阴性或血清学转换，伴或不伴HBsAg清除。如果患者在治疗后随访24周时（第72周时）HBeAg > 1 COI，或HBV DNA > 2000 IU/mL，或ALT >正常值上限则为SR组。在治疗期间的不同时间点采集患者外周血，使用亚洲人种基因芯片（ASA）进行SNP基因分型。

研究结果
一、细胞研究显示经Peg-IFNα处理后显著上调TRIM22的表达

鉴定与Peg-IFNα治疗应答相关的TRIM基因。经qRT-PCR分析发现，经Peg-IFNα处理的两种细胞中的TRIM22 mRNA表达均显著升高（P 均< 0.001），且是TRIM基因家族中升高最多的（图1A和B）。Western blot分析证实经Peg-IFNα处理显著增加了TRIM22蛋白水平（图1C和D），该体外研究表明Peg-IFNα刺激了TRIM22的表达。

Peg-IFNα处理上调TRIM22的表达。qRT-PCR分析经Peg-IFNα或PBS处理（A）HepAD38和（B）HepG2.2.15细胞后TRIM家族基因中的mRNA水平；Western blot分析（C）HepAD38和（D）HepG2.2.15细胞中TRIM22家族蛋白的表达及定量结果。

二、TRIM22 rs10838543的CC基因型能更有效地抑制HBV复制

研究发现TRIM22 rs10838543在CR组和SR组之间的分布具有显著差异（OR = 2.68）。与TRIM22 SNP rs10838543 TT基因型相比，TRIM22 rs10838543（CT + CC）基因型患者的TRIM22 mRNA表达显著更高（P = 0.0133）（图2A）。

图2A：TRIM22 SNP rs10838543 CC基因型的TRIM22 mRNA水平显著更高

与Lv-TRIM22-TT-感染的细胞相比，Lv-TRIM22-CC-感染的细胞中preS1 mRNA的表达，以及HBsAg和HBeAg水平均显著降低（P < 0.001）（图3A-D），同时IL-8和IFN-γ的水平显著升高（图3E）。提示与TT基因型相比，TRIM22 SNP rs10838543 CC基因型对HBV的抑制作用更强。

图3：TRIM22中的SNP rs10838543 CC基因型抑制HBV复制。稳定表达TRIM22或对照载体的HepAD38细胞培养上清液中的（A）HBsAg、（B）HBeAg、（C）HBV DNA水平和（D）preS1 mRNA表达情况。稳定表达TRIM22或对照载体的HepAD38细胞培养上清液中细胞因子（E）IL-8和（F）IFN-λ的水平。

三、机制探索：TRIM22 rs10838543可诱导细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路，与Peg-IFNα治疗应答更佳相关

与经Peg-IFNα处理的表达Lv-TRIM22-TT的细胞相比，表达Lv-TRIM22-CC的细胞中存在显著（差异至少为两倍）上调或下调的基因（图4A）。

在表达CC基因型的细胞中，细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路显著上调（图4B、C），该通路中受影响最大的基因是IFNL1（高5倍表达）、CCL3（高3倍表达）和CCL5（高3倍表达）（图4D）。

ELISA分析证实经Peg-IFNα处理表达Lv-TRIM22-CC基因型的细胞可诱导更高水平的IFNL1、CCL3和CCL5蛋白（图4E）。

若没有Peg-IFNα刺激，相关基因和细胞因子的表达相似。

图4：经Peg-IFNα处理后TRIM22 SNP rs10838543基因型对细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路的影响。（A）火山图；蓝色：下调基因；红色：上调基因。（B）KEGG通路富集分析和（C）GSEA分析鉴定细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路的上调情况。Peg-IFNα处理后稳定表达TRIM22基因型的细胞中IFNL1、CCL3和CCL5的（D）mRNA水平和（E）蛋白水平。

上述研究结果提示TRIM22中的SNP rs10838543 CC基因型增加了IFNL1、CCL3和CCL5的分泌，上调了细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路，Peg-IFNα治疗进一步刺激了该作用，从而提高了抗HBV的疗效。

TRIM22中SNP rs10838543不同基因型对HBeAg阳性慢乙肝患者接受Peg-IFNα治疗后的应答情况的模型图。与TRIM22 SNP rs10838543 TT基因型（左）相比，CT + CC基因型（右）慢乙肝患者的TRIM22 mRNA水平较高，并且IFNL1、CCL3、CCL5的分泌水平也较高，对Peg-IFNα治疗的应答更佳。

肝霖君有话说

近期已有多个团队报道了TRIM家族成员可预测PEG IFNα治疗应答的研究：

• 重庆医科大学附属第一医院的秦波教授团队已证实，TRIM38及TRIM19可预测PEG IFNα治疗疗效（相关链接一、二）。

• 南方医科大学南方医院蒋德科教授团队也表明，TRIM26通过介导HBx泛素化降解从而抑制HBV复制，TRIM26 rs116806878是预测慢乙肝患者对Peg-IFNα治疗应答的潜在生物标志物（相关链接）。

• 此外，福建医科大学附属第一医院欧启水教授团队既往已证实，TRIM22在PEG IFNα治疗应答的患者中呈高表达，增强PEG IFNα的抗病毒活性，而其负调控因子miR-548c-3p则通过抑制TRIM22表达，从而降低PEG IFNα治疗HBeAg阳性慢乙肝患者的疗效（相关链接）。

上述研究表明，TRIM家族成员或是预测PEG IFNα治疗应答的重要生物标志物，可以优选能够获得更佳疗效的患者，我们也期待更多研究来验证相关结论，使更多患者获益。

参考文献：  

Wang L, Lin N, Zhang Y, et al. A novel TRIM22 gene polymorphism promotes the response to PegIFNα therapy through cytokine-cytokine receptor interaction signaling pathway in chronic hepatitis B[J]. Microbiol Spectr. 2023; 11(6): e0224723.

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