【会议撷萃】陈新月教授：乙肝临床治愈“星光计划”中期数据汇报

编者按

2023年12月22日 - 24日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合主办的“第二十一次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2023年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”在四川成都隆重召开。

来自首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月教授在大会上进行了乙肝临床治愈“星光计划”中期数据汇报，肝霖君与大家分享相关内容。

01、“星光计划”启动

目前，我国公认的一般人群慢性HBV感染人数为8600万，按照相关文献推算出非活动性HBsAg携带状态（IHC）人群所占比例约为3000万，与慢乙肝患者（包括HBeAg阴性和HBeAg阳性慢乙肝）3200万人实际上是相当的，IHC人群基数较大。以往不推荐IHC治疗，那么IHC治疗是否具有必要性？我国专家也做了大量研究，若肝脏炎症（G）≥2和/或肝纤维化（S）≥2推荐治疗，多项研究发现IHC存在G ≥2和S ≥2的比例超过50%，甚至报道8% - 13%可有肝硬化，所以IHC治疗的必要性非常高。

近十几年我国专家开展了丰富的IHC抗病毒治疗研究，IHC的HBsAg清除率可达40% - 93%。HBsAg清除率存在较大差距的原因在于入组标准不同，如HBsAg < 1000 IU/mL、HBsAg < 100 IU/mL，或者HBsAg < 1500 IU/mL。不同治疗策略的疗程也存在差异。但无论如何，所有临床治愈策略都是基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗，单药或联合治疗均能获得较高的临床治愈率。

乙肝临床治愈“星光计划”项目开展时的IHC定义和2022年新版指南存在差别，新版指南将既往IHC分为两部分，一部分是HBsAg ≤ 1000 IU/mL、HBV DNA < 2000 IU/mL的不确定期人群，不确定期人群指南推荐治疗。既往IHC大多数HBV DNA 为20 - 2000 IU/mL，因此大部分既往IHC都是建议抗病毒治疗。HBV DNA < 20 IU/mL的这部分人群指南暂未推荐治疗，但由于HBV DNA水平更低，可能更适合追求临床治愈？

由中联肝健康促进中心发起的，陈新月教授和高志良教授共同牵头的全球最大样本的首个针对IHC人群临床治愈的乙肝临床治愈“星光计划”于2022年6月25日启动，预计入组15000例患者。于2023年5月召开全国年度会议，截止5月，已入组3519例患者。

02、回顾研究设计及方案

乙肝临床治愈“星光计划”入组人群为IHC，预计200余家项目医院入组，样本量不低于15000例。入组标准为：年龄18 - 60岁，HBsAg阳性>6个月，且HBsAg < 1000 IU/mL，HBV DNA < 2000 IU/mL，ALT正常（40 U/L）。

这项真实世界研究，按照患者的意愿来进行分组，分为观察组和治疗组，治疗组采用口服核苷类（NAs）药物或PEG IFNα单药或联合治疗，疗程预计48周，依据48周患者的应答情况，可选择适当延长疗程。若长期随访至3年，可初步分析远期结果。

03、目前入组情况

截止2023年11月30日，已有303家医院参与项目，入组5790例患者。入组排名前10的医院均超过100例，分别是首都医科大学附属北京佑安医院、中南大学湘雅医院、中南大学湘雅二医院、成都市公共卫生临床医疗中心、太原市第三人民医院、兰州大学第一医院、厦门市中医院、甘肃省武威肿瘤医院、云南省第一人民医院和青海省第四人民医院。

目前符合入组标准的5790例患者中疗程满12周的为1162例，24周为643例，36周的为236例。不治疗组的人数较少，大多数患者追求临床治愈的意愿较强。

04、基线一般情况

患者平均年龄43岁，30岁以下人群占7%，相当于90%以上人群年龄> 40岁，这说明从感染HBV到HBsAg低水平和HBV DNA低水平，甚至HBsAg清除需要较长的时间，所以可能存在一定程度的肝纤维化和炎症。患者男性偏多，HBsAg平均水平为220 IU/mL，其中HBsAg < 100 IU/mL占到一半以上。HBV DNA平均水平为180 IU/mL，其中检测不到的占61%。ALT平均水平为22 U/L，符合男性< 30 U/L、女性< 19 U/L的占75%，所以有60% - 70%的人群符合新版指南对IHC的定义。

05、疗效分析

治疗组分为联合治疗组、PEG IFNα单药组和NAs组，12或24周三组总体的病毒学应答率为80% - 100%，无统计学差异。但168例获得HBsAg清除的患者均为PEG IFNα治疗组（包括单药和联合治疗组），NAs组无1例获得HBsAg清除。

PP分析IHC人群基于PEG IFNα治疗24周HBsAg清除率达26%，随着治疗时间延长， HBsAg清除率和累积清除率逐渐升高。累积清除率更符合预期和真实情况，若患者12周获得HBsAg清除，24周仍在治疗，复阳的概率很低。至36周，IHC的累积HBsAg清除率可达53%。与珠峰项目核苷经治患者相比，其PP分析24周HBsAg清除率为22%，IHC是更容易治疗的优势人群。

治疗组根据HBV DNA阴性使用PEG IFNα单药治疗，HBV DNA阳性使用PEG IFNα联合治疗。按照基线HBV DNA阳性和阴性分组，两组HBsAg水平在治疗过程中均下降，无统计学差异。HBV DNA阳性组的HBsAg下降幅度更大，二者具有统计学差异。

依据基线HBV DNA分组进行HBsAg清除率比较，HBV DNA阴性组12、24周的HBsAg清除率略高，但无统计学差异。36周时，两组基本持平。说明无论HBV DNA阴性或阳性，采取PEG IFNα单药或联合治疗总体不会影响疗效。与2017年北京佑安医院发表的研究相比，HBV DNA阴性组采用PEG IFNα单药治疗96周的HBsAg清除率达51.5%，HBV DNA阳性组采取PEG IFNα联合NAs治疗的HBsAg清除率为38.8%，两组虽然有差别，但无统计学差异。

多因素分析显示，基线HBsAg水平、12周HBsAg下降水平是预测24周HBsAg清除的独立相关因素。

进一步分析cut-off值，当基线HBsAg < 200 IU/mL，12周HBsAg下降> 0.5 log10 IU/mL更有利于24周获得HBsAg清除。

若两个因素均同时满足，ROC曲线面积可达0.77，特异性灵敏性较高。验证集的临床决策曲线（DCA）显示其预测价值较高，对24周HBsAg清除的阳性预测值达到82.4%。

安全性分析：PEG IFNα治疗过程中无超预期的不良反应，基本不良反应如白细胞血小板下降，ALT升高均为一级/二级，三级以上的很少，白细胞下降比例低于1%。ALT升高较为常见，ALT升高40 - 80 U/L为41%，ALT升高80 - 200 U/L的为19%，但ALT > 200 U/L的比例低于2%。ALT升高且控制适当范围内是符合预期的，更有利于患者疗效。