编者按

近年来，国内外对慢乙肝灰区（不确定期）的关注度越来越高，研究指出灰区患者数量庞大，疾病进展风险较高，超70%灰区慢乙肝患者存在显著肝组织学疾病进展风险（相关链接），而这类患者接受抗病毒治疗远期获益明显，可显著降低70%的肝癌发生风险（相关链接）。但灰区患者的特征较为复杂，其临床意义和最佳治疗时机尚不明确，且不同指南规定的HBV DNA和ALT正常值上限（ALT-ULN）阈值不同，导致灰区患者的特征不同。

近期，首都医科大学附属北京友谊医院的孔媛媛教授等发表了一篇研究，基于中国消除乙肝临床研究平台（CR-HepB）数据库中登记的未经治疗的慢乙肝患者的数据，研究《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（CSH/CSID 2022）及美国肝脏学会指南（AASLD 2018）中不同临床分期对灰区患者的临床分布及特征的影响，以及不同ALT-ULN阈值对灰区患者比例的影响。结果显示，与AASLD 2018指南标准相比，在CSH/CSID 2022指南标准下灰区患者的比例降低，进展期肝纤维化的患者比例也较低；且降低ALT-ULN阈值也可以减少灰区患者的比例，更多的患者归为免疫活动期，有利于扩大抗病毒治疗人群。

研究方法

01研究人群

本研究从CR-HepB数据库中提取了2012年7月至2022年10月期间未经抗病毒治疗的HBsAg阳性≥ 6个月且未诊断为肝硬化（代偿期或失代偿期）或肝癌（HCC），也未接受肝移植的慢乙肝患者的数据。若患者有完整的HBeAg、HBV DNA、ALT资料及计算FIB-4及APRI评分的指标则纳入最终分析。

02研究目的(1) 慢性HBV感染者的临床分期分析

根据CSH/CSID 2022和AASLD 2018指南的HBeAg、HBV DNA和ALT阈值标准对患者进行分期。鉴于两个指南的临床分期术语不同，因此本研究分别使用1 - 4期来代表不同的分期：

• 1期：HBeAg阳性慢性HBV感染（免疫耐受期）；

• 2期：HBeAg阳性慢乙肝（HBeAg阳性免疫活动期）；

• 3期：HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动期）；

• 4期：HBeAg阴性慢乙肝（HBeAg阴性免疫活动期）。

每个指南中不符合上述分期标准的患者为灰区（不确定期）。由于CSH/CSID 2022中没有推荐特定的ALT ULN阈值，因此本研究中男/女均使用40 U/L。

AASLD 2018和CSH/CSID 2022指南定义的慢性HBV感染分期及标准

(2) 灰区患者的特征

简述并比较不同指南下灰区患者的人口学及实验室特征，并基于FIB-4和/或APRI评分来评估灰区患者的肝纤维化情况。进展期肝纤维化定义为FIB-4 ≥ 3.25和APRI ≥ 1.5。

(3) 不同ALT-ULN阈值对灰区患者比例的影响

为比较在两个指南标准下逐步降低ALT-ULN阈值对灰区患者比例的影响，特采用了不同指南中4个常用的ALT-ULN推荐阈值：

• 我国指南：男性/50 U/L，女性40 U/L（50/40）；

• 欧洲肝脏研究协会（EASL）和亚太肝脏研究协会（APASL）：男性和女性均为40 U/L（40/40）；

• AASLD（2018）指南：男性35 U/L、女性25 U/L（35/25）；

• AASLD（2016）、NICE、East Asia及CSH指南和专家共识：男性30 U/L、女性19 U/L（30/19）。

研究结果

01患者特征

最终纳入3462例患者，患者中位年龄为40.6岁，男性占64.2%，HBeAg阳性率为52.1%。中位ALT水平为39.0 U/L, 中位HBV DNA载量为4.5 log10 IU/mL。根据FIB-4和APRI评分，分别有15.1%和17.1%的患者存在进展期肝纤维化。

患者特征

02根据CSH/CSID 2022指南，灰区患者比例下降，免疫活动期患者比例增加

根据AASLD 2018和CSH/CSID 2022指南，分别有56.9%和41.7%的患者处于灰区。根据AASLD 2018指南，2期和4期（统称免疫活动期）的患者比例分别为16.2%和7.8%，而根据CSH/CSID 2022指南，2期和4期的患者比例分别为27.9%和15.1%，即根据CSH/CSID 2022指南，有更多的患者属于免疫活动期。

有34.5%（1194例）的患者在两个指南标准下均处于灰区。但AASLD 2018指南标准下的1期中2.4%（82例）和3期中4.9%（168例）的患者，在CSH/CSID 2022指南标准下归为灰区。而AASLD 2018指南中处于灰区的22.4%（777例）患者根据CSH/CSID 2022指南可被明确归为1 - 4期（分别为2.3%、11.7%、1.1%和7.3%）。

从AASLD 2018指南转换至CSH/CSID指南后各期患者的比例变化

03根据CSH/CSID 2022指南，灰区患者的进展期肝纤维化比例显著更低

两个指南标准下的灰区患者之间的人口学和临床特征存在显著差异。与AASLD 2018相比，CSH/CSID 2022指南下灰区患者的年龄较大（p = 0.001），但男性占比、HBeAg阳性率、ALT中位水平、AST中位水平及APRI评分均显著更低（p 均< 0.001）。根据APRI评分，CSH/CSID 2022指南下进展期肝纤维化的患者比例显著更低（7.9% vs. 11.4%, p = 0.001）。

在AASLD 2018和CSH/CSID 2022指南标准下灰区患者的临床特征

进一步比较两个指南定义下不一致的灰区患者发现，与仅符合AASLD 2018指南定义的灰区患者（n = 777）相比，仅符合CSH/CSID 2022指南定义的灰区患者（n = 250），无论是APRI还是FIB-4评分评估的进展期肝纤维化的患者比例均更低（APRI: 0.8% vs. 14.4%, p < 0.001; FIB-4: 6.8% vs. 13.8%, p = 0.005）。仅符合CSH/CSID 2022指南定义的灰区患者的ALT、AST及HBV DNA中位水平均显著更低（p 均< 0.001）。

仅符合AASLD 2018和仅符合CSH/CSID 2022指南定义的灰区患者的特征比较

04降低ALT-ULN阈值，CSH/CSID 2022指南定义的灰区患者比例显著下降，免疫活动期患者比例不断增加

降低ALT-ULN阈值，CSH/CSID 2022指南定义的灰区患者比例显著下降（ALT 50/40: 46.7%; ALT 40/40: 41.7%; ALT 35/25: 34.3%; ALT 30/19: 28.8%）。但AASLD 2018指南定义的灰区患者的比例保持稳定（ALT 50/40: 55.7%; ALT 40/40: 56.2%; ALT 35/25: 56.9%; ALT 30/19: 57.0%）。

降低ALT-ULN阈值，两个指南定义的灰区患者比例变化

降低ALT-ULN阈值，部分灰区患者根据相应指南的定义明确为免疫活动期（2期+4期），使得不同ALT-ULN阈值（50/40、40/40、35/25和30/19）下免疫活动期的患者比例不断增加（CSH/CSID 2022指南: 36.1%、43.0%、53.9%和62.4%; AASLD 2018指南: 16.4%、19.4%、24.0%和28.7%）。

降低ALT-ULN阈值，两个指南定义的免疫活动期（2期+4期）患者比例变化

此外，随着ALT-ULN阈值的下降，与AASLD 2018指南相比，在CSH/CSID 2022指南标准下从3期转为灰区的患者比例更少（0.9% vs. 1.5%; 1.1% vs. 2.2%; 1.4% vs. 2.5%）。降低ALT-ULN阈值时，根据AASLD 2018指南, 分别有2.1%、3.2%和2.3%的患者从1期转为灰区，而根据CSH/CSID 2022指南则没有患者从1期转为灰区。

根据AASLD 2018和CSH/CSID 2022指南，不同ALT ULN阈值时患者的临床分期变化

根据AASLD 2018和CSH/CSID 2022指南，不同ALT ULN阈值时患者的临床分期分布

  肝霖君有话说

本研究表明，不同的分期标准会改变灰区患者的比例。与AASLD 2018指南相比，CSH/CSID 2022指南定义下的灰区患者数量较少，且存在进展期肝纤维化的患者比例更少。此外，根据AASLD 2018，对于血清ALT轻度升高（1 - 2 × ULN）的灰区患者，建议定期监测并考虑肝活检。而根据CSH/CSID 2022指南，这类患者将归为免疫活动期，需要及时接受抗病毒治疗。通过逐步降低ALT-ULN阈值，CSH/CSID 2022指南下灰区患者数量也从46.7%显著降低至28.8%，而更多的患者归为免疫活动期，有利于患者及时接受抗病毒治疗，延缓疾病进展。总之，CSH/CSID 2022指南标准下免疫活动期患者比例增加，灰区患者比例减少，此举将助力提高患者的治疗率，从而扩大抗病毒治疗范围。尽管在CSH/CSID 2022中没有明确推荐特定的ALT ULN阈值，但逐步降低ALT ULN阈值将有助于进一步降低灰区患者的数量，更多患者将归于免疫活动期，将会更好的扩大抗病毒治疗人群。

参考文献：  

Xu X, Wang H, Shan S, et al. The Impact of the Definitions of Clinical Phases on the Profiles of Grey-Zone Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection[J]. Viruses. 2023;15(5): 1212.

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