编者按

在HBV流行地区，肝脂肪变性的发病率同样较高，这两种疾病在相当比例的患者中共存。脂肪肝是慢乙肝患者疾病进展的危险因素（相关链接一、二）。有研究表明合并脂肪肝的慢乙肝患者抗病毒疗效更佳（相关链接一、二），但也有研究表明伴和不伴非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的慢乙肝患者抗病毒疗效相似（相关链接）。目前肝脂肪变性与慢乙肝患者肝癌、肝硬化、肝纤维化和HBsAg清除的关系仍存在争议。

来自香港和深圳的研究团队联合在Hepatology上发表系统综述和荟萃分析，结果表明：在慢乙肝患者中，肝脂肪变性与肝癌、肝硬化的风险增加相关，但实现临床治愈的机会也更高。另外，在患者接受抗病毒治疗的研究中，肝脂肪变性与肝癌无关。这表明识别慢乙肝合并脂肪变性的重要性。

研究方法

检索PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆，时间从建库到2022年2月1日，主要检索关键词包括慢性HBV感染、脂肪变性、肝癌、肝硬化、肝纤维化和HBsAg清除。

纳入符合以下标准的研究：（1）研究人群：伴或不伴肝脂肪变性的慢乙肝患者；（2）研究设计：病例对照研究、前瞻性或回顾性队列研究、随机对照试验；（3）研究结果：肝癌、肝硬化、进展期肝纤维化和HBsAg清除；（4）研究诊断：通过组织学、影像学或国际疾病分类第10版诊断肝癌；通过组织学或非侵入性检测诊断肝硬化/肝纤维化。

代谢功能障碍相关性脂肪肝、脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）被认为是肝脂肪变性。

研究数据特征

最终纳入2006年 - 2022年发表的34项研究，68,268例慢乙肝患者。关于肝癌、肝硬化、进展期肝纤维化和HBsAg清除的文章分别有16篇、8篇、14篇、6篇。其中29项队列研究（6项前瞻性）、5项病例对照研究。来自12个不同地区，中国大陆（9项研究；26.5%）和韩国（8项研究；23.5%）贡献较多。
 

多数受试者为男性（66.3%）和HBeAg阳性（66.2%）；中位随访时间为4.6年（IQR：3.8 - 6.4年），期间51.2%的受试者接受抗病毒治疗。糖尿病患者和严重饮酒者分别占15.0%、4.7%。1项研究比较了脂肪性肝炎与非脂肪性肝炎，其余33项研究比较了脂肪变性和非脂肪变性。

研究结果

1. 肝脂肪变性与肝癌、肝硬化的高风险显著相关，与进展期肝纤维化无关

共有16项关于肝癌的研究，包含60,213例慢乙肝患者，肝脂肪变性和肝癌的发生率分别为37.1%、6.5%。肝脂肪变性显著增加肝癌发生的风险（合并OR，1.59；95% CI，1.12 - 2.26；P = 0.01；I2 = 72.5%）（图A）。亚组分析显示：在15项队列研究中，肝脂肪变性与肝癌的高风险显著相关（合并OR，1.52；95% CI，1.05 - 2.19；P = 0.03；I2 = 72.7%）。按地理区域进行分层比较时，肝脂肪变性显著增加了亚洲患者的肝癌发生风险（合并OR，1.56；95% CI，1.08 - 2.25；P = 0.02；I2 = 71.5%）。在过去7年（2016年以后）发表的研究中，肝脂肪变性与肝癌显著正相关（合并OR，1.64；95% CI，1.14 - 2.36；P < 0.01；I2 = 73.4%）。在中位随访≥ 5年时，脂肪变性和肝癌显著相关（合并OR，2.82；95% CI，1.57 - 5.08；P = 0.0006；I2 = 65.3%）。仅在患者接受抗病毒治疗的研究中，肝脂肪变性与肝癌无关（合并OR，1.05；95% CI，0.62 - 1.77；P = 0.86；I2 = 78.1%）。在未接受治疗的研究中，肝脂肪变性患者的肝癌发生风险较高，尽管相关性不显著（合并OR，1.47；95% CI，0.59 - 3.62；P = 0.41；I2 = 62.4%）。非酒精性脂肪肝与肝癌显著相关（合并OR，1.71；95% CI，1.01 - 2.91；P = 0.046；I2 = 78.8%）。

共有8项关于肝硬化的队列研究，包含6,619例慢乙肝患者，其中33.3%为合并肝脂肪变性，274例（4.1%）为肝硬化患者。肝脂肪变性与肝硬化发生显著相关（合并OR，1.52；95% CI，1.07 - 2.16；P = 0.02；I2 = 0.0%）（图B）。亚组分析显示，肝脂肪变性与亚洲患者的肝硬化发生风险显著相关（合并OR，1.65；95% CI，1.12 - 2.44；P = 0.01；I2 = 0.9%），非酒精性脂肪肝也显著相关。在过去7年内发表的研究中，肝脂肪变性与肝硬化发生也为正相关（合并OR，1.71；95% CI，1.16 - 2.53；P = 0.007；I2 = 0.0%）。

在所有进展期肝纤维化的研究中，未发现肝脂肪变性与进展期纤维化有明显的相关性（合并OR，1.08；95% CI，0.80 - 1.45；P = 0.61；I2 = 69.8%）（图C）。在亚组分析和敏感性分析中也未发现显著相关性。

  图：肝脂肪变性对（A）肝癌、（B）肝硬化、（C）进展期肝纤维化和（D）HBsAg清除的影响表1：肝脂肪变性与肝癌、肝硬化、进展期肝纤维化和HBsAg清除的亚组分析

2. 肝脂肪变性与HBsAg清除显著正相关

共有6项关于HBsAg清除的研究，包含3,870例慢乙肝患者，其中47.4%为合并肝脂肪变性，475例患者实现HBsAg清除。肝脂肪变性与较高的HBsAg清除率显著相关（合并OR，2.22；95% CI，1.58 - 3.10；P < 0.0001；I2 = 49.0%）（图D）。

亚组分析显示，在队列研究中肝脂肪变性和HBsAg清除显著相关（合并OR，2.13；95% CI，1.39 - 3.26；P < 0.001；I2 = 59.2%）。在亚洲研究和既往7年内发表的研究中，肝脂肪变性与HBsAg清除率增加显著相关（合并OR，1.92；95% CI，1.39 - 2.65；P < 0.0001；I2 = 14.6%；合并OR，2.13；95% CI，1.39 - 3.26；P < 0.001；I2 = 59.2%）。在中位随访< 5年的研究中，未发现肝脂肪变性与HBsAg清除存在显著相关（合并OR，1.37；95% CI，0.89 - 2.13；P = 0.15；I2 = 0%）。非酒精性脂肪肝与HBsAg清除显著相关（合并OR，1.90；95% CI，1.23 - 2.94；P = 0.004；I2 = 34.8%）。

敏感性分析显示，纳入HBsAg清除定义为HBsAg阴性≥ 1年的研究，肝脂肪变性仍与更高的获得HBsAg清除的机会相关（合并OR，2.72；95% CI，2.16 - 3.43；P < 0.0001；I2 = 0.0%）。在对协变量进行完全调整的高质量研究中，相关性保持一致（合并OR，2.82；95% CI，2.06 - 3.87；P < 0.0001；I2 = 12.1%）。

表2：肝脂肪变性与肝癌、肝硬化、进展期肝纤维化和HBsAg清除的敏感性分析

  肝霖君有话说

本荟萃分析全面评估了肝脂肪变性对慢乙肝患者的影响。肝脂肪变性与肝癌发生的高风险显著相关，但在患者接受抗病毒治疗的亚组分析中，肝脂肪变性与肝癌发生无关。多项研究也证实抗病毒治疗可降低HBV相关肝癌的发生风险（相关链接一、二、三）。因此，积极抗病毒治疗对于乙肝合并脂肪肝患者也非常重要。

本研究发现肝脂肪变性与较高的HBsAg清除率显著相关，增加了慢乙肝患者实现临床治愈的机会，这与之前的研究结论相同。目前的研究表明合并脂肪肝的慢乙肝患者接受抗病毒治疗的疗效和远期结局均显著优于无脂肪肝患者（相关链接），合并脂肪肝的非活动性HBsAg携带状态人群（IHCs）的HBsAg血清学转换率显著高于无脂肪肝患者，对于合并轻中度脂肪肝的IHCs在接受聚乙二醇干扰素α治疗后HBsAg清除率超70%（相关链接一、二）。但也有研究表明伴和不伴NAFLD的慢乙肝患者抗病毒治疗的疗效相似（相关链接）。因此还需要更多更大样本量的高级别循证医学证据来确证不同抗病毒策略对于乙肝合并脂肪肝人群HBsAg清除的影响，以更好的指导这类人群的治疗决策。

参考文献： 
 

Mao XH, Cheung KS, Peng CZ, et al. Steatosis, HBV-related HCC, cirrhosis, and HBsAg seroclearance: A systematic review and meta-analysis [J]. Hepatology, 2023, 77(5):1735-1745.

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