编者按：2023年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会-国际肝脏大会（ILC 2023）于2023年6月21-24日在奥地利维也纳举行。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。
VIR-2218是Alnylam、Vir Biotechnology和腾盛博药合作研发的靶向HBV基因组HBx区域的siRNA类乙肝新药，VIR-3434是Vir Biotechnology和腾盛博药研发的靶向HBsAg保守抗原环的全人源单克隆抗体。在AASLD2022大会摘要中披露的II期数据显示，VIR-2218联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗时间越长，HBsAg降幅越大，初始联合治疗48周可使30%的受试者实现HBsAg清除；VIR-2218联合VIR-3434可使约18%的受试者实现HBsAg清除（相关链接）。
本次EASL2023大会摘要公布了这两项II期研究的停药随访数据，显示VIR-2218 + PEG IFNα在停药后24周的HBsAg清除率为15%左右，其中治疗结束时anti-HBs水平> 500 mIU/mL的受试者100%维持HBsAg清除；而VIR-2218 + VIR-3434在停药后24周各队列的HBsAg水平均逐渐反弹，无受试者维持HBsAg清除。
研究一：VIR-2218联合PEG IFNα治疗结束时anti-HBs水平越高，HBsAg清除越持久
研究方法
该项开放标签的II期研究纳入非肝硬化、HBsAg > 50 IU/mL、获病毒学抑制的慢性HBV感染成人受试者。研究包括5个队列，其中VIR-2218（200 mg）每4周皮下注射1次，PEG IFNα（180 μg）每周皮下注射1次：
队列1（n = 15）：VIR-2218 × 6（6剂VIR-2218）；
队列2（n = 15）：VIR-2218 × 6 + PEG IFNα × 12，PEG IFNα从第12周开始给药；
队列3（n = 18）：VIR-2218 × 6 + PEG IFNα × 24；
队列4（n = 18）：VIR-2218 × 6 + PEG IFNα × ≤ 48；
队列5（n = 13）：VIR-2218 × ≤13 + PEG IFNα × ≤ 44。
治疗完成后进行至少24周的随访。
研究设计
研究结果
各队列的基线特征如下表所示：
大多数TEAEs与PEG IFNα的已知作用一致，未见与VIR-2218相关的SAEs，各治疗组对ALT、中性粒细胞和血小板水平的影响与PEG IFNα的已知作用一致。大多数的ALT升高在治疗结束后24周内消退，大多数的中性粒细胞和血小板异常在治疗结束后4周内恢复正常。
VIR-2218 + PEG IFNα联合治疗时间越长，HBsAg降幅越大，HBsAg清除率越高。队列1、2、3、4、5在治疗结束时的HBsAg清除率分别为0%（0/15）、6.7%（1/15）、5.6%（1/18）、22.2%（4/18）和30.8%（4/13），治疗结束后随访24周时的HBsAg清除率分别为0%（0/15）、6.7%（1/15）、0%（0/18）、16.7%（3/18）和15.4%（2/13）。队列4和5的共31例受试者在治疗结束时和随访24周时的HBsAg清除率分别为25.8%（8/31）和16.1%（5/31）。所有获得HBsAg清除但停药随访24周出现复阳的受试者维持HBsAg水平< 100 IU/mL。
各列队的HBsAg清除情况
在治疗结束获得HBsAg清除的受试者中，治疗结束时anti-HBs水平> 500 mIU/mL的受试者在治疗结束后24周均维持HBsAg清除（4/4）；anti-HBs水平< 100 mIU/mL的受试者均出现HBsAg复阳（3/3）；而anti-HBs水平在100 - 500 mIU/mL之间的受试者，1/3维持HBsAg清除，2/3出现HBsAg复阳。治疗结束时更高的anti-HBs水平能预测更持久的HBsAg清除。
治疗结束时HBsAg清除的受试者随访24周时的HBsAg清除状态
研究结论
VIR-2218 + PEG IFNα联合治疗的时间越长，HBsAg下降越明显，HBsAg清除率也越高。治疗结束时anti-HBs水平> 500 mIU/mL与治疗结束后24周的HBsAg清除持久性相关。后续随访正在进行中。
研究二：VIR-2218短程联合低剂量VIR-3434停药后HBsAg水平逐步反弹
研究方法
该项开放标签II期研究纳入核苷经治 ≥ 2个月的慢性HBV感染成人受试者。队列2和队列3中所有受试者在筛查时HBsAg < 3000 IU/mL。具体给药方案如下：
队列1：在第1天和第4、8、12、16、20周接受200 mg VIR-2218共6剂（Q4W），并在第16至20周接受75 mg VIR-3434共5剂（QW）。
队列2：在第1天和第4、8周接受200 mg VIR-2218共3剂（Q4W），并在第1天至第11周接受18 mg VIR-3434共12剂（QW）。
队列3：在第1天和第4、8周接受200 mg VIR-2218共3剂（Q4W），并在第1天至第11周接受75 mg VIR-3434共12剂（QW）。
主要研究终点包括治疗结束时和治疗结束后48周出现TEAEs、SAEs以及HBsAg清除的受试者比例。
研究结果
共有40例受试者纳入队列1（n = 17）、2（n = 4）和3（n = 19）。随着时间的推移，各队列的平均HBsAg变化如图所示。治疗结束后各队列的HBsAg水平逐渐反弹，到治疗结束后48周各队列相比基线的平均HBsAg降幅约为1 log10 IU/mL。无受试者实现HBsAg清除或临床治愈。
共50%（20/40）的受试者出现TEAE，除了队列3中有1例3级肌酸激酶升高外，其他TEAE均为轻度或中度，无TEAE导致的治疗中断。
各队列平均HBsAg水平相比基线的变化
研究结论
治疗结束后48周，所有治疗组的HBsAg水平均有反弹，但相比基线的降幅仍接近1 log10 IU/mL。VIR-2218和VIR-3434联合治疗通常耐受性良好，到目前为止未观察到安全性信号。VIR-2218 + VIR-3434 ± PEG IFNα治疗24或48周的疗效正在评估当中。
肝霖君有话说
siRNA、反义RNA类药物降低HBsAg水平的潜力已在多项临床研究中得到证实，但也都呈现出一个共性问题，即停药后存在HBsAg水平的反弹，如GSK836、AB-729等。如何避免停药后HBsAg的反弹，维持HBsAg清除的持久性是乙肝治愈必须考虑的问题（相关链接）。
现有多项研究表明，anti-HBs水平是HBsAg清除持久性的预测因子（相关链接）。本文中VIR-2218 + PEG IFNα的研究也证实了这一点，治疗结束时anti-HBs > 500 mIU/mL的受试者持久性可达100%，由于研究设计中获得HBsAg清除后可以选择停药，因此可能导致部分患者疗程不够或anti-HBs较低而复发，若在获得HBsAg清除后巩固治疗一段时间，可能进一步提高anti-HBs水平并增强临床治愈的持久性。
VIR-2218 + VIR-3434降低HBsAg的效果显著，其停药后HBsAg的反弹可通过优选其他免疫调节药物以更有效的激活宿主免疫，该研究进一步联合PEG IFNα的试验队列正在进行当中；同时已披露结果的队列VIR-3434剂量为75 mg，疗程为20周，进一步联合300 mg VIR-3434治疗44周的队列也在进行当中，后期我们将持续关注该研究其他队列的进展。
END
参考文献：
[1] Yuen MF, Lim YS, Yoon KT, et al. Safety and Efficacy of VIR-2218 With or Without Pegylated Interferon Alfa in Virally-Suppressed Participants With Chronic Hepatitis B Virus Infection: Post-treatment Follow Up. EASL2023, LBO-02.
[2] Gane E, Jucov A, Dobryanska M, et al. Safety and antiviral activity of short-duration combinations of the investigational small interfering ribonucleic acid VIR-2218 with the neutralizing, vaccinal monoclonal antibody VIR-3434: post-treatment follow-up from the Phase 2 MARCH trial. EASL2023, Oral (OS-031).
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