【会议撷萃】尤红教授：乙肝全治疗（“Treat All”）策略——更积极的思考和探索

编者按

2023年6月2 - 4日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办的第六次全国肝病相关感染学术会议在山东青岛隆重召开。

【会议撷萃】尤红教授：乙肝全治疗（“Treat All”）策略——更积极的思考和探索

6月3日下午，来自首都医科大学附属北京友谊医院的尤红教授进行了有关《乙肝全治疗（“Treat All”）策略——更积极的思考和探索》的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐：凡是HBsAg阳性的患者，如果有肝硬化、肝衰竭、肝癌或其他情况，就需要开始抗病毒治疗。HBV DNA阳性的患者，如果ALT升高，或有家族史/30岁以上/肝组织学G2或F2以上的，也需要开始治疗。

中国的指南简化了治疗路线，即HBsAg阳性的患者，只需要检测HBV DNA、ALT，就能大致确定治疗方式。

从另一视角分析，按照年龄划分，30岁以上的患者有7500万，占中国HBV感染者的92%，如果HBV DNA阳性就推荐治疗；小于30岁的患者根据HBV DNA水平、ALT水平及肝硬化等情况启动治疗。

一“HBV DNA阳性全治”

把抗病毒治疗分成三个时间段：30 岁以上，指南已推荐“HBV DNA阳性全治”；1 - 7 岁儿童约占1% - 3%；其余年龄段的免疫耐受期（HBeAg阳性慢性HBV感染）患者中，约3%的患者自然史分期可能被误判，实际上这部分患者是推荐治疗的。

因此目前指南已推荐约95%的HBV DNA阳性患者开始治疗，只有剩余的5%是向“HBV DNA阳性Treat all”发起的最后挑战。

各国指南的抗病毒适应证中年龄均是重要的参考因素。

基于疾病负担数据库的中国研究显示无论男性女性，> 30岁的患者肝癌发病率和死亡率显著增加。

中国的单中心横断面研究纳入4759例未经治疗的慢乙肝患者，30岁以下还有较高比例的免疫耐受期患者，30岁以上免疫耐受期患者的比例越来越少。

中国一项随机对照研究纳入69例1 - 16岁的免疫耐受期儿童，接受LAM联合干扰素α（IFNα）治疗96周，相比于未治疗组，HBV DNA阴转率、HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率均更高。

另一项随机对照研究纳入1 - 16岁免疫耐受期儿童，接受IFNα序贯联合LAM治疗。研究发现1 - 7岁儿童的免疫应答与年龄更大的儿童或成年人不同，这部分儿童患者接受治疗有助于获得临床治愈，但对于安全性或者长期生长发育的影响还有一定讨论空间。

问：5%的真正的“免疫耐受期”患者是否可以通过抗病毒治疗获益？

答：多个指南对于“免疫耐受期”的定义不完全相同，但总体原则是一致的。2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》定义为：HBeAg阳性，HBsAg > 104 IU/mL，ALT < ULN，HBV DNA > 2 × 107 IU/mL，肝脏无显著炎症或纤维化。

最新荟萃分析纳入11篇文章共566例患者，超过22%的患者为F2或F3。可见有相当数量的免疫耐受期患者存在纤维化，可能有部分不是真正免疫耐受期的患者被误判。

REVEAL研究显示：HBV DNA水平越高，肝癌的发生风险越高，特别是在随访期间，HBV DNA维持在105 copies/mL以上的患者，肝癌发生风险显著升高。

韩国队列研究发现：接受治疗的免疫活动期患者10年肝癌发生风险大幅度下降，但仍有6.1%，累计死亡和肝移植率为3.4%。而未治疗的免疫耐受期患者的10年肝癌累计发生率为12.7%。

由于“免疫耐受期”的定义不同，研究可能纳入了部分不是真正免疫耐受期的患者，从而高估了肝癌发生率，但确实有相当比例的患者存在疾病进展。

最新荟萃分析纳入13篇文章共11,903例患者，研究发现免疫耐受期患者的肝癌发生率与接受治疗的免疫活动期患者基本相似。

免疫耐受期患者常被认为治疗应答不佳，是因为高水平的HBV DNA需要更长的时间才能降低到检测限以下。因此简单地用1年应答率、2年应答率分析时，就显得疗效不如其他患者。

但根据荟萃分析结果，接受抗病毒治疗的免疫耐受期患者与未治疗的患者相比，可获得HBV DNA阴转和HBsAg清除。肝癌、肝硬化的发生率显著降低，其中肝癌的发生风险降低80%。

对于仍存在肝癌发生风险的原因，近期已有多项研究表明，早期感染HBV病毒，如母婴传播的患者在儿童阶段就会出现HBV DNA整合，可能导致肝癌的发生风险逐渐增加。一项韩国研究利用马尔科夫模型假定10,000个免疫耐受期患者的队列，不治疗的患者肝癌发生率约为 0.73%/年，接受治疗的患者肝癌发生风险显著降低，约为0.54%/年。成本效益分析发现，免疫耐受期患者接受抗病毒治疗具有成本效益。