编者按：我国接受长期核苷（NA）药物治疗的慢乙肝群体巨大，随着诊疗技术的不断提高，这类患者对安全停药的渴望更加强烈。为了达到这一目标，慢乙肝领域也在积极探索更为有效的抗病毒治疗策略以及更有价值的生物学预测指标，以帮助广大慢乙肝患者实现安全停药。

近期，北京大学人民医院封波教授团队在Journal of Gastroenterology上发表的最新研究显示，对于HBeAg阳性慢乙肝患者，NA停药时HBsAg、HBcrAg低水平、HBV RNA阴性可相对降低病毒学复发的风险，当HBsAg < 100 IU/mL且HBV RNA阴性时，病毒学复发率最低。

研究方法

本研究为多中心前瞻性队列研究，纳入2017年1月至2020年12月在京津冀的12所医院中符合停药标准的HBeAg阳性患者。

停药标准是根据2015版中国慢乙肝防治指南：接受NA治疗 > 4年，HBV DNA检测不到、ALT正常、HBeAg血清学转换 ≥ 3年。病毒学复发（VR）定义为HBV DNA > 2000 IU/mL。临床复发（CR）定义为HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT ＞ 2 ULN。巩固治疗时间定义为首次发生HBeAg血清学转换后持续到NA停药的治疗时间。

入组患者结束NA治疗，每3个月随访一次，持续24个月或直到临床复发。若出现病毒学复发或临床复发，需要更频繁地检测ALT和HBV DNA。如果患者临床复发，则开始再治疗。

患者特征

最终纳入139例符合停药标准的HBeAg阳性慢乙肝患者，男性占58.3%，中位年龄36岁。所有患者接受NA治疗6.4（4.7-8.6）年，71.2%患者接受了ETV治疗。治疗结束前HBV DNA检测不到和HBeAg血清学转换的持续时间分别为5.8（4.3-7.8）年和4（3.5-5.8）年。所有患者的血清HBsAg均检测得到，范围在0.05-18512.6 IU/mL之间，其中HBsAg < 100 IU/mL的患者占15.8%，HBsAg水平在100-1000 IU/mL之间的患者占28.1%。

研究结果

01  未发生病毒学复发的患者NA停药时的HBsAg、HBcrAg水平较低，HBV RNA阴性比例更高

发生病毒学复发和未发生病毒学复发的患者，NA停药时的HBsAg和HBV RNA水平具有显著性差异。与发生病毒学复发的患者相比，未发生病毒学复发的患者在NA停药时的HBsAg（中位水平：2.9 vs 3.4 log10 IU/mL, P < 0.001）和HBcrAg（中位水平：3.5 vs 4 log U/mL, P < 0.001）水平更低，HBV RNA也大多是阴性的（87% vs 55.7%, P < 0.001）。

02  NA停药后患者发生病毒学复发和临床复发的概率较高

NA停药后，随访12（9-24）个月。12个月的病毒学复发率和临床复发率分别为38.8%和15.1%，HBeAg血清学转换和HBsAg清除的累积发生率分别为8.6%和4.3%。24个月的病毒学复发和临床复发率分别为50.4%和24.5%，HBeAg血清学转换和HBsAg清除的累积发生率分别为11.5%和9.4%。大多数病毒学复发和临床复发发生在NA停药后的12个月内，尤其是停药后6 - 9个月。

NA停药后不同时间的VR、CR、HBeAg血清学转换和HBsAg清除的累积发生率

03  NA停药时，HBsAg < 100 IU/mL、HBV RNA阴性和HBcrAg < 4 log U/mL的患者病毒学复发率相对更低

NA停药时HBsAg ＜ 100 IU/mL的患者24个月累积病毒学复发率显著低于HBsAg ≥ 100 IU/mL的（13.6% vs 57.3%，P < 0.001）。NA停药时HBV RNA阴性的患者24个月累积病毒学复发率显著低于HBV RNA阳性的患者（39.4% vs 77.5%，P < 0.001）。NA停药时HBcrAg < 4 log U/mL的患者，相比之下24个月累积病毒学复发率也是更低的（36.3% vs 74.5%，P < 0.001）。

依据NA停药时HBsAg、HBV RNA和HBcrAg水平分层的累积病毒学复发率

NA停药时HBsAg < 100 IU/mL且HBV RNA阴性的患者24个月累积病毒学复发率最低（5% vs 58%, P < 0.001）。

NA停药时不同HBsAg和HBV RNA水平患者的累积病毒学复发率

04 NA停药时HBsAg ≥ 2 log10 IU/mL、HBV RNA阳性和HBcrAg ≥ 4 log U/mL与病毒学复发显著相关

多因素分析显示NA停药时HBsAg ≥ 2 log10 IU/mL（OR 6.686, P = 0.006）、HBV RNA阳性（OR 3.453, P = 0.008）、HBcrAg ≥ 4 log U/mL（OR 3.702, P = 0.002）是病毒学复发的独立预测因素。

预测病毒学复发，NA停药时HBsAg < 100 IU/mL、HBV RNA阴性的AUROC值为0.698（P < 0.001），高于其他单独指标或组合指标。

NA停药时HBsAg、HBV RNA、HBcrAg及其组合预测病毒学复发的AUROC曲线

肝霖君有话说

该研究显示NA停药时的HBsAg、HBV RNA和HBcrAg水平与患者的病毒学复发相关。若NA停药时HBsAg < 100 IU/mL且HBV RNA阴性，患者的病毒学复发风险更低，但缺乏更长期的随访数据。但由于患者HBsAg仍然阳性，远期不良结局发生风险仍然较高。因此，虽然通过各种生物学指标的预测可以降低NA停药患者的病毒学或生化学复发风险，但停药仍然不安全。

从研究数据来看，这些NA经治达到2015年指南停药标准的慢乙肝患者中HBsAg < 1000 IU/mL的比例就达到43.9%，大多都是追求临床治愈的优势人群，可通过合理的抗病毒治疗获得HBsAg清除后再停药更为安全可靠（相关链接）。

参考文献： 

Xie Y, Li M, Ou X, et al. HBeAg-positive patients with HBsAg < 100 IU/mL and negative HBV RNA have lower risk of virological relapse after nucleos(t)ide analogues cessation[J]. J Gastroenterol, 2021, 56(9): 856-867.

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