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编者按：抗病毒治疗能降够显著降低慢性乙型肝炎（CHB）患者罹患肝癌的风险，延缓疾病进展，然而目前核苷（酸）类药物（NAs）治疗CHB的临床治愈率较低，仍有部分患者在NAs治疗后进一步发展为肝癌。2024年3月27日，亚太肝脏研究学会（APASL）年会在日本京都隆重召开，大会期间，我国肝病学者在如何降低CHB患者肝癌风险、促进临床治愈的焦点话题中积极献言献策，与国际同道分享中国研究数据，引起了现场的热烈讨论。

APASL2024丨绿洲项目、PARADISE项目成果：聚乙二醇干扰素α-2b可进一步降低慢乙肝患者的肝癌风险、促进临床治愈

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APASL 2024会议期间，《国际肝病》与《雨露肝霖》携手打造了学术共创栏目——“中国特色乙肝项目进展合集”，本文收录其中。

聚乙二醇干扰素α-2b（PegIFNα-2b）可降低高风险亚洲慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌风险[1]

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报告者：张文宏 张琪然  复旦大学附属华山医院

大会环节：Workshop WS-011

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研究目的

中国降低乙肝患者肝癌发生率工程项目（绿洲项目，OASIS Project）旨在通过来自中国的大规模真实世界数据，评估基于PegIFNα-2b治疗对具有不同抗病毒治疗史和基线HBsAg水平的CHB患者在临床治愈和降低肝细胞癌（HCC）风险方面的疗效。本研究为该项目的阶段性、亚组分析，主要拟探究在核苷类似物抗病毒已经将HCC发生率降低至相对较低水平的背景下，干扰素治疗与之相比在降低HCC方面是否有额外的获益。


研究方法

“绿洲项目”是我国一项多中心、前瞻性、真实世界研究，该研究从2020年10月开始招募。本次APASL2024大会公布的数据为清洗和质控风险分层所需指标齐全，且完成一定随访时长的患者；并对于其中完成PegIFNα-2b或NAs治疗48周前后有配对风险分层数据的患者进行了治疗前后风险分层变迁的分析。采用在亚洲患者中被证明表现良好的算法进行HCC风险评估，包括aMAP评分、改良PAGE-B评分以及多伦多HCC风险指数（THRI）（如果同时存在肝硬化）。取各评分中风险分层的最高级别作为患者的风险等级评定。


研究结果

研究纳入了基线风险分层数据完全，且截至分析时总随访时长超过3个月的全部患者，总共纳入12172例接受基于PegIFNα-2b的治疗（PegIFNα组）和5622例接受单用NAs治疗（NAs组）的CHB患者。研究首先分析了其中在0周和48周有配对风险评分的患者共7139人（PegIFNα组5545人，NAs组1594人）。对于两组中基线为高风险的人群，在经过抗病毒治疗后，PegIFNα组有73人（18.72%）降低为中风险，NAs组有46人降低为中风险（16.49%），1人降低至低风险（0.36%），两组的HCC高风险患者经1年的抗感染治疗后，均有部分患者发生风险分层降低，但这一人群比例无统计学差异。


随后，研究在全部入组患者中，观察了基线不同风险分层患者经不同方案治疗后，肝癌发生的实际情况。


基线HCC低风险和中风险人群中，两个治疗组48周累计HCC发生率均相仿：低风险人群PegIFNα组0.043% vs. NAs组0.071%（P=0.95）；中风险人群PegIFNα组0.120% vs. NAs组0.208%（P=0.25）。


而在基线HCC高风险的患者（n=1748，其中PegIFNα组857例、NAs组891例）中，48周内共13人发生HCC（PegIFNα组3人，NAs组10人），PegIFNα组48周累计HCC发生率显著低于NAs组（0.429% vs. 1.428%，P=0.02，见图1）。
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图1. 在高危人群中两组48周HCC累积发生率

研究结论

这项研究初步描述了抗病毒治疗对降低HCC风险的获益，一方面，对于HCC风险较高的人群，核苷和干扰素抗病毒治疗都可以降低患者HCC风险，在中低风险人群中，核苷和干扰素都能将HCC发生风险控制在非常低的水平；另一方面，对于处于HCC高风险状态下的人群，PegIFNα-2b治疗较NAs在降低HCC发生风险方面更为显著。
加用PegIFNα-2b可为NAs经治的CHB患者提供双重获益：减少肝癌发生并促进HBsAg清除[2]

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报告者：谢青 姜少文  上海交通大学医学院附属瑞金医院

大会环节：口头报告O-0160

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研究背景

因慢性HBV感染在中国高度流行，中国的HCC负担极为沉重。NAs治疗可明显降低CHB患者的HCC风险，但仍不能完全消除HCC的风险。本临床试验旨在研究与NAs单药治疗相比，NAs基础上加用PegIFNα-2b能否进一步降低NAs经治CHB患者的HCC风险。


研究方法

该项多中心、随机对照试验“PARADISE研究”（NCT05671315）纳入NAs经治24周以上实现HBV DNA阴转且具有HCC中高风险特征的CHB患者，按1：2的比例随机分为NAs组和IFN+NAs组。NAs组继续接受NAs单药治疗，IFN+NAs组先接受PegIFNα-2b联合NAs治疗48周，随后转为NAs单药治疗，两组均随访至240周（见图2）。本次中期分析比较两组患者48周HBV血清学标志物的变化和96周HCC累积发生率。


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图2. 试验设计


研究结果

根据96周随访数据，共196例CHB患者纳入中期分析（NAs组68例，IFN+NAs组128例），两组间基线特征无显著差异。截至第96周，NAs组有3例发生HCC，而IFN+NAs组无HCC发生，IFN+NAs组96周的累积HCC发生率显著低于NAs组（0% vs. 4.5%，P<0.05，图3）。


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图3. 在不同人群分层下两组的96周HCC累积发生率


与NAs组相比，IFN+NAs组在第48周的HBsAg水平显著更低（1.553 ± 1.884 vs. 2.885 ± 0.714 log10 IU/mL，P<0.001），HBsAg相比基线的降幅明显更大（1.242 ± 1.333 vs. 0.095 ± 0.333 log10 IU/mL，P<0.001）。IFN + NAs组第48周的HBsAg清除率及HBsAg血清学转换率均明显高于NAs组（21.9% vs. 0%，P<0.001；18.0% vs. 0%，P<0.001）。对于HBeAg阳性患者（NAs组24例，IFN+NAs组57例），IFN+NAs组第48周的HBeAg清除率也显著高于NAs组（43.9% vs. 16.7%，P<0.05），两组HBeAg血清学转换率无统计学差异（19.3% vs. 8.3%，P>0.05）。


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图4. 两组HBV血清学标志物的动态变化




研究结论

NAs经治、HBV DNA阴性但仍具有HCC中高风险特征的CHB患者，加用PegIFNα-2b治疗后在降低HCC发生风险及促进HBsAg血清学清除方面均优于NAs单药。


注

“中国特色乙肝项目进展合集”为《国际肝病》与《雨露肝霖》携手打造的学术共创栏目


原文链接：

1. Qiran Zhang , Feng Sun , Yiqi Yu , et al. Interferon reduce hepatocellular carcinoma risk in high-risk Asian patients with chronic hepatitis B. APASL 2024 Abstract WS-011
2. Shaowen Jiang, Simin Guo, Haiguang Xin, et al. IFN-α provides dual benefits of reducing HCC and facilitating HBsAg loss for NA-treated CHB patients. APASL 2024 Abstract O-0160

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