编者按

在全球范围内，每年约有200万5岁以下儿童通过母婴传播感染HBV，其中90 - 95%的儿童为慢乙肝。已有研究表明未经治疗的慢乙肝儿童有相当比例存在显著的肝脏炎症或肝纤维化（相关链接），慢乙肝儿童基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗可获得超50%的临床治愈率（相关链接一、二），且年龄越小临床治愈率越高（相关链接一、二）。对于免疫耐受期的儿童，采用PEG IFNα也有较好的治疗效果（相关链接）。2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》新增推荐年龄1 - 7岁免疫耐受期的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，也可考虑抗病毒治疗（相关链接）。

近期，来自中国人民解放军总医院第五医学中心的王福生院士和张敏教授团队在Journal of Clinical and Translational Hepatology发表的研究成果显示：高病毒载量、ALT水平正常或轻度升高的慢乙肝儿童基于IFNα治疗后临床治愈率可达56.25%。开始治疗时的基线年龄、CD8+  T细胞和B细胞计数与临床治愈有关。

研究方法

这项真实世界研究纳入了2014年6月至2021年9月在中国人民解放军总医院第五医学中心住院的48例1 - 14岁HBeAg阳性慢乙肝儿童。纳入标准：（1）HBsAg阳性 ≥ 6个月；（2）HBeAg阳性和HBeAb阴性；（3）至少3个月内连续2次血清HBV DNA水平 > 107 IU/ mL，血清ALT水平 < 60 U/L（正常值上限为40 U/L）；（4）无抗病毒治疗史。本研究选择ALT < 60 U/L作为测定儿童免疫耐受期的阈值。

32例儿童分别接受IFNα单药治疗、IFNα加用NA治疗或IFNα联合NA治疗。其中13例儿童初始接受IFNα单药治疗，6个月后，治疗方案修改如下：（1）若HBV DNA水平下降 > 2 log10，继续IFNα单药治疗18个月；（2）若HBV DNA水平下降 < 2 log10，则加用LAM或ETV。19例儿童在治疗期间持续接受IFNα联合LAM/ETV治疗，对照组16例儿童未经抗病毒治疗。IFNα最长疗程24个月，NA可最长36个月，所有儿童均随访至第36个月。治疗组在基线、每3个月随访时记录血清学和临床生化指标，对照组每12个月随访。

患者基线

48例儿童被分为治疗组（n=32）和对照组（n=16）。除治疗组的肝脏炎症等级较高外，其余基线参数在两组之间无显著差异。在治疗组中，87.5%的儿童是在围产期感染HBV；10例接种乙肝疫苗，但仍发生了母婴传播；大多数儿童为HBV基因型C型（62.50%）或B型（15.63%）。治疗组28例儿童接受肝活检，大多数有轻度肝脏炎症（G1或G2）和/或肝纤维化（S1或S2），2例无肝脏炎症，4例无肝纤维化。

表1：患者基线特征

研究结果

1. 免疫耐受期儿童基于IFNα治疗的临床治愈率超50%

随访至36个月，84.38%（27例）的儿童实现HBV DNA检测不到，50%（16例）的儿童获得HBeAg血清学转换，56.25%（18例）的儿童获得HBsAg清除和血清学转换。临床治愈与未临床治愈患者的基线HBV DNA载量、HBsAg定量、血清ALT水平、肝脏炎症等级和肝纤维化分期均无显著差异；而年龄、外周血CD4+ T、CD8+ T细胞和B细胞计数存在差异。

表2：随访36个月结束时，临床治愈组与未临床治愈组的特征比较

2. 在治疗过程中，临床治愈组的HBV DNA、HBeAg和HBsAg下降更快

抗病毒治疗6 - 15个月后，临床治愈组的累积HBV DNA检测不到的比例比未临床治愈组增加得更快。抗病毒治疗6个月后，临床治愈组的病毒载量较基线快速下降，几乎完全抑制病毒，而未临床治愈组的病毒载量下降缓慢。36个月时，临床治愈组的血清HBV DNA检测不到率为100%，显著高于未临床治愈组的64.29%（P < 0.001）。

在随访36个月期间，18例临床治愈的儿童未出现病毒反弹，这表明抗病毒治疗可使慢乙肝儿童获得持续的病毒学抑制、HBeAg和HBsAg清除。而整个研究期间，未经治疗的儿童HBV DNA水平较高。

图2：抗病毒治疗期间，临床治愈组与未临床治愈组的累积HBV DNA检测不到率和病毒载量降低情况

在6、12、24和36个月时，临床治愈组的累积HBeAg清除率分别为11.11%、61.11%、83.33%和100%，而未临床治愈组分别为0%、7.14%、7.14%和7.14%（图A）。临床治愈组的累积HBeAg血清学转换率分别为11.11%、50%、61.11%和83.33%，而未临床治愈组只有1例（7.14%）获得HBeAg血清学转换（图B）。临床治愈组的HBeAg下降显著快于未临床治愈组（P < 0.001），且能更快的检测到HBeAb（图C、D）。总的来说，临床治愈组的HBeAg清除率和血清学转换率显著更高。

图3：接受抗病毒治疗的临床治愈组与未临床治愈组的累积HBeAg清除/血清学转换率及其他血清学动态变化

在6、12、24和36个月时，临床治愈组的累积HBsAg清除率分别为16.67%、61.11%、83.33%和100%；累积HBsAg血清学转换率分别为11.11%、50%、83.33%、100%（图A、B）。纵向分析表明临床治愈组的血清HBsAg下降迅速。临床治愈组中61.11%（11例）的儿童是在12个月时获得HBsAg清除，9例出现HBsAb。36个月时，临床治愈组中有14例儿童的血清HBsAb高水平（500 - 1,000 IU/L）。

图4：接受抗病毒治疗的临床治愈组与未临床治愈组的累积HBsAg清除/血清学转换率及其他血清学动态变化

3. 开始治疗时的基线年龄、CD8+ T细胞和B细胞计数与HBsAg清除显著相关

临床治愈组与未临床治愈组之间的基线年龄分布存在显著差异（P = 0.002），临床治愈组比未临床治愈组更年轻。在治疗组中，< 3岁的9例儿童都实现了临床治愈。3 - 6.4岁儿童有19例，近一半（9/19）实现临床治愈。另外4例> 7岁儿童即使接受36个月的抗病毒治疗仍未治愈。Cox回归分析表明，开始治疗时的基线年龄与HBsAg清除显著相关（P = 0.013）。

除年龄差异外，临床治愈组的CD4+ T细胞（P = 0.040）、CD8+ T细胞（P = 0.008）和B细胞计数（P = 0.002）均显著高于未临床治愈组。单因素分析表明较高的CD8+ T细胞（P = 0.013）和B细胞计数（P = 0.003）与HBsAg清除显著相关，而CD4+ T细胞与HBsAg清除无关。

 图5：接受抗病毒治疗的临床治愈组与未临床治愈组的基线年龄和外周淋巴细胞计数比较

  肝霖君有话说

本研究发现免疫耐受期儿童基于IFNα治疗临床治愈率可超50%，年龄越小治愈率越高。相比IFNα，聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的半衰期较长、血药浓度稳定、注射频率低，可以缩短临床治愈所需的时间。已有临床实践表明免疫耐受期的低龄慢乙肝儿童基于PEG IFNα-2b治疗36周可获得HBsAg和HBeAg血清学转换（相关链接）。有研究表明免疫耐受期儿童基于IFNα治疗96周后HBsAg清除率为21.74%（相关链接）。

此外，研究发现获得临床治愈的慢乙肝儿童的外周血淋巴细胞计数更高。先前有研究报道慢乙肝儿童经PEG IFNα治疗后，外周血T细胞和NK细胞的活化增强，促进HBV特异性T细胞应答，最终诱导HBsAg清除（相关链接）。目前慢乙肝儿童的循证医学证据在不断地丰富，尽早对低龄儿童进行抗病毒治疗，有利于实现临床治愈，获得很好的远期结局。由北京陈菊梅公益基金会发起的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国开展，帮助更多儿童从中获益（相关链接）。

参考文献： 
 

Li J, Fan PY, Xu ZQ, et al. Functional Cure of Chronic Hepatitis B with Antiviral Treatment in Children having High-level Viremia and Normal or Mildly Elevated Serum Aminotransferase [J]. J Clin Transl Hepatol, 2023.

声明：
不要轻信任何医疗广告或新闻报道式广告！
请勿轻信素未谋面的网络医生!
本站所刊载的信息仅供参考，不能代表医生的诊断和治疗，请勿直接对照治疗而延误病情！
因个人主职工作时间不宽裕，网站未来仅保持不定期更新。