编者按

2023年5月13日，聚焦慢乙肝临床治愈的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在厦门隆重召开。

对于临床中常见的HBsAg和HBV DNA水平均较高的HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）以及HBeAg阴性慢性HBV感染“不确定期”人群，要不要治？怎么治才能取得良好的效果？采用何种治疗方案才能激活免疫，使患者由“非优势人群”转为“优势人群”，最终实现临床治愈？面对这些问题，云南省第一人民医院耿嘉蔚教授团队做了大量工作，本次大会上耿教授分享了“免疫耐受和E阴高表面抗原不确定期慢乙肝者的治疗探索”的报告，肝霖君与您共同回顾相关精彩内容。

一、背景介绍

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追求临床治愈之路，HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）以及“不确定期”感染者大有可为

国内外指南均明确慢乙肝患者的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓疾病进展，降低不良事件发生风险，改善患者生命质量，延长其生存时间。为了有效抑制HBV复制，《慢性乙型肝炎防治指南》（2022年版）扩大了慢乙肝治疗适应证，再次指出对于部分条件适合的患者，应追求临床治愈（HBsAg清除）。
 

慢乙肝患者获得HBsAg清除后肝内cccDNA和HBV整合水平均显著降低。高志良教授团队的相关研究表明，患者获得临床治愈后肝内cccDNA池变小或失活，因此患者的复发风险非常低。

HBsAg清除后，慢乙肝患者的终末期肝病事件风险显著降低。美国的一项纳入188316例慢乙肝患者的系统综述显示，与HBsAg未清除组相比，HBsAg清除组患者肝硬化、肝癌等终末期肝病事件发生风险均显著降低，因此尽早清除HBsAg对改善慢乙肝患者的预后有积极影响。
 

目前对于非活动性HBsAg携带者、核苷经治优势人群、特殊人群如儿童及孕妇，甚至初治慢乙肝患者的临床治愈率均已有相关临床数据，但HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）以及“不确定期”感染者的临床治愈率的数据仍相对匮乏，需进一步探索。
 

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HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）：单纯NA治疗疗效欠佳，干扰素α激活免疫后再联合NA或是更优选择

回顾既往文献发现，免疫耐受期患者若单纯接受NA药物治疗，疗效有限且停药后易发生病毒学复发，通常治疗1 - 4年后HBeAg血清学转换率不足5%，而对HBsAg清除的结果鲜有报道。

HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）接受干扰素α治疗的报道相对较少。

朱世殊教授团队发表的一篇研究共纳入 69 例免疫耐受期儿童，按2:1比例分为干扰素α治疗组和随访组，最终治疗组32.61%的患者实现HBeAg血清学转换，21.74%获得临床治愈；均明显高于随访组。

国外的两项研究均是ETV治疗8周后再联合PEG IFNα治疗，其中美国的研究中3例（5.45%）患者实现HBeAg血清学转换，2例（3.63%）实现临床治愈；加拿大的研究仅1例实现HBeAg血清学转换，尚无患者实现临床治愈。

上述研究提示，与先用NA再联合干扰素α的治疗方案相比，先用干扰素α激活免疫后再联合NA的治疗方案可能更易使患者获益，最终疗效也值得进一步探索。

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“高E阴”“不确定期”人群：距离成为优势人群仅一步之遥

《慢性乙型肝炎防治指南》（2022年版）指出，“不确定期”患者比例较高，约占总人群的28% - 55%，这部分人群疾病进展风险相对较高，可能需要抗病毒治疗。在《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中，建议对随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的“不确定期”患者，启动抗病毒治疗。这都提示对于“不确定期”人群的研究还有很大的探索空间。
 

对于HBeAg阴性，HBsAg ≥ 3000 IU/mL，ALT正常的慢性HBV感染者称之为“高E阴”“不确定期”人群。根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，HBeAg阴性，HBV DNA检测不到，HBsAg低于1500 IU/mL的患者是临床治愈的优势人群。而“高E阴”“不确定期”人群距离优势人群仅一步之遥，即如何将其HBsAg降至1500 IU/mL以下？

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亟待解决的3个科学问题：

对于HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期），单纯NA抗病毒治疗疗效欠佳，如何提高这类人群的临床疗效？

在临床中存在相当比例的“高E阴”“不确定期”感染者，对于这部分人群，如何帮助其从临床治愈的“非优势人群”转换为“优势人群”？

上述两类人群的临床治愈率如何？不同策略下这两类人群的远期预后又是怎样的？
 

二、前期注册研究的临床结果分享：

PEG IFNα-2b治疗获益更佳

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研究方案

基于上述科学问题，耿教授团队于2021年5月底注册了两项单中心前瞻性队列研究，并于2021年8月正式实施。

研究共分为3个组，随访组、NA组及PEG IFNα-2b组：

NA组仅接受TDF治疗。

PEG IFNα-2b组先予PEG IFNα-2b治疗12周，以HBsAg水平较基线下降是否≥ 0.1 log10 IU/mL为评价指标，若HBsAg水平下降≥ 0.1 log10 IU/mL，则在PEG IFNα-2b治疗基础上联合TDF治疗至48周，若HBsAg水平下降< 0.1 log10 IU/mL，则停PEG IFNα-2b，换为TDF单药治疗。

随访组每3个月随访1次。

主要疗效指标：（1）HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）：48周时HBeAg阴转率或HBsAg定量< 3000 IU/mL的患者比例；（2）“高E阴”“不确定期”患者：48周时HBsAg定量< 1500 IU/mL的患者比例。

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中期研究结果

【HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）】

（1）入组情况

PEG IFNα-2b组计划入组120例，现完成入组98例（入组率81.67%），73例（完成率60.83%）已完成48周治疗。

NA治疗组计划入组120例，现完成121例，所有患者均完成48周治疗。

随访组计划入组60例，现完成53例（入组率88.33%），所有患者均完成48周随访。

（2）患者基线

三组患者的性别、BMI、乙肝家族史、肝癌/肝硬化家族史、ALT、HBV DNA、qHBsAg水平及肝脏弹性指数均相似（P 均> 0.05），但三组患者的年龄存在显著差异（P = 0.002）。三组的中位qHBsAg水平均高于45000 IU/mL，HBV DNA中位值均超过2 × 108 IU/mL。

（3）HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）经PEG IFNα-2b治疗疗效更佳

在完成48周治疗或随访的患者中，PEG IFNα-2b组的完全病毒学应答率（71.23% vs. 52.07% vs. 0%, P < 0.001）、实现qHBsAg < 3000 IU/mL的患者比例（46.58% vs. 2.48% vs. 0%, P < 0.001）、HBeAg阴转率（5.48% vs. 0.83% vs. 0%, P = 0.036）及HBsAg清除率（5.48% vs. 0.83% vs. 0%, P = 0.035）均显著高于NA组和随访组。

亚组分析根据24周时HBsAg水平将PEG IFNα-2b组患者分为HBsAg < 10000 IU/mL组及HBsAg > 10000 IU/mL组。结果显示24周时HBsAg < 10000 IU/mL组患者在48周时更易达到HBsAg < 3000 IU/mL（73.81% vs. 9.7%, P < 0.05）。

根据24周时HBsAg较基线的下降幅度将PEG IFNα-2b组患者分为qHBsAg降幅> 1 log10 IU/mL组及qHBsAg降幅< 1 log10 IU/mL组。结果显示24周时qHBsAg降幅> 1 log10 IU/mL组患者在48周时更易达到HBsAg < 3000 IU/mL（93.55% vs. 11.9%, P < 0.05）。

24周时qHBsAg < 3000 IU/mL患者的ALT水平显著高于qHBsAg > 3000 IU/mL患者（P < 0.05），且24周时ALT水平> 5倍正常值上限（ULN）的患者在48周时更易实现qHBsAg < 3000 IU/mL（26.47% vs. 0%, P = 0.001）。

【“高E阴”“不确定期”人群】
 

（1）入组情况
 

PEG IFNα-2b组计划入组100例，完成入组106例，89例（完成率89%）已完成48周治疗；

NA组计划入组100例，完成入组130例，所有患者均完成48周治疗；

随访组计划入组50例，现完成42例（入组率84%），所有患者均完成48周治疗。

（2）患者基线

“高E阴”“不确定期”人群中，三组患者的性别、种族、乙肝家族史、肝癌/肝硬化家族史、ALT、HBV DNA及qHBsAg水平均相似（P 均> 0.05），但三组患者的年龄及肝脏弹性指数存在显著差异（P = 0.028; P < 0.001）。三组的中位qHBsAg水平均高于6000 IU/mL。

（3）PEG IFNα-2b组更易实现qHBsAg < 1500 IU/mL及HBsAg清除

完成48周治疗或随访的患者中，PEG IFNα-2b组实现qHBsAg < 1500 IU/mL的患者比例（55.06% vs. 0% vs. 0%, P < 0.001）以及HBsAg清除率（4.49% vs. 0% vs. 0%, P = 0.027）均显著高于NA组和随访组。

亚组分析显示，与qHBsAg > 1500 IU/mL患者相比，qHBsAg < 1500 IU/mL患者在12周及24周时的ALT水平均显著更高（P12周 = 0.04, P24周 = 0.002）。12周ALT升高> 2 × ULN及24周ALT升高> 2 × ULN患者中，分别有97.96%及73.47%的患者在48周时qHBsAg < 1500 IU/mL。
 

与24周HBsAg > 3000 IU/mL的患者相比，24周HBsAg < 3000 IU/mL的患者在48周时更易达到HBsAg < 1500 IU/mL（73.47% vs. 8.16%, P < 0.05）。
 

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总结

相比于单纯口服NA或随访，PEG IFNα-2b治疗12周免疫激活后再联合一线NA治疗至48周的方案，可明显降低HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）及“高E阴”“不确定期”人群的HBsAg水平，由临床治愈的“非优势人群”逐步转换成“优势人群”。

对HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期），24周HBsAg降至10000 IU/mL以下，或较基线降幅>1 log10 IU/mL，24周时ALT水平较基线升高5倍以上，均可较好预测患者48周能否实现HBsAg降至3000 IU/mL以下的目标。

对“高E阴”“不确定期”人群，患者12周、24周ALT较基线升高2 × ULN以上，24周HBsAg降至3000 IU/mL以下，均可较好预测患者48周能否实现HBsAg降至1500 IU/mL以下的目标。
 

三、“启航项目”：诚邀您的加入

基于上述单中心研究结果，正计划开展两项多中心前瞻性队列研究，即“启航项目”，项目一纳入HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）；项目二纳入HBeAg阴性慢性HBV感染“不确定期”人群。旨在评价不同抗病毒方案对两类患者的疗效，患者入组标准参考《慢性乙型肝炎防治指南》（2022年版）。

项目一和项目二均计划入组2000例患者，PEG IFNα-2b联合NAs组1000例，核苷(酸)类似物单药治疗组1000例。
 

两组患者完成48周基础方案后，PEG IFNα-2b组在NAs持续治疗基础上，根据PEG IFNα-2b使用原则及患者意愿可停针或继续联合治疗；NAs组单药治疗至72周后，根据应答情况及患者意愿，可选择继续单药治疗或联合干扰素α治疗。

评价指标包括第48周、72周HBeAg血清学转换率（HBeAg阳性慢性HBV感染者）；第48周、72周完全病毒学应答率；第48周、72周及停针后24周HBsAg清除率等疗效指标，并评估肝癌及肝硬化发生率等远期结局。
 

“启航项目”将于5月27日正式启动，诚邀加入“启航项目”，进一步丰富HBeAg阳性慢性HBV感染者及HBeAg阴性慢性HBV感染“不确定期”人群的循证医学证据，为扩大治疗适应证提出中国方案及中国思路。

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