编者按:据统计,我国孕妇HBV流行率约为6%,属于中度流行,并且相当一部分HBV感染孕妇具有传染的高风险(相关链接一)。母婴传播是HBV最常见的传播途径之一,因此慢乙肝孕妇的抗病毒治疗对于预防HBV传播非常关键。先前有研究报道了前基因组RNA(pgRNA)和乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)在预测慢乙肝患者停药结局中起着重要作用(相关链接一)。

来自重庆医科大学附属第二医院的胡鹏教授团队在Frontiers in Cellular and Infection Microbiology发表成果,探讨了pgRNA和HBcrAg水平变化对HBeAg阳性孕妇产后HBeAg血清学转换和HBsAg下降的影响,结果显示:在接受抗病毒治疗的HBeAg阳性慢乙肝孕妇中,获得HBeAg血清学转换和HBsAg下降的患者pgRNA和HBcrAg水平下降得更快。产后pgRNA下降与ALT峰值可预测慢乙肝孕妇产后停药后的HBsAg下降。

【期刊导读】胡鹏教授团队:pgRNA下降可预测慢乙肝孕妇产后停药后的HBsAg下降

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研究方法

该研究人群是2019年1月至2021年9月在重庆医科大学附属第二医院就诊的HBV感染孕妇,纳入在妊娠24 - 28周接受抗病毒治疗(TDF或LDT),并在产后4 - 8周停药的HBeAg阳性慢乙肝孕妇。

根据我国2019年慢乙肝防治指南,对HBV DNA水平> 200,000 IU/mL的慢乙肝孕妇在妊娠24 - 28周进行抗病毒治疗,产后12周内停药。停药患者每隔1或3个月定期随访至2年,以分析产后96周的结局,包括HBeAg血清学转换和HBsAg下降(从基线至随访结束时HBsAg下降> 0.3 log10 IU/mL)。

在妊娠24 - 28周(基线)、妊娠32 - 36周(临近分娩)和产后停药时分别测定血清pgRNA和HBcrAg水平,定期检查其他病毒学和生化参数,直到产后96周。

患者特征

在152例HBV感染孕妇中,纳入76例HBeAg阳性慢乙肝孕妇,中位持续治疗时间为18.1周(范围:14.6 - 20.7周)。

产后96周时,8例(10.5%)患者获得HBeAg血清学转换,13例(17.1%)患者HBsAg下降。HBeAg血清学转换组相较于未血清学转换组,患者的ALT水平升高[56.5(IQR 37.0 - 65.2)vs. 20.0(IQR 15.8 - 28.2)U/L,<0.01],HBeAg水平下降[2.4(IQR 1.7 - 3.1)vs. 3.2(IQR 3.0 - 3.3)log10PEIU/mL,= 0.02],HBsAg水平下降[4.3(IQR 4.0 - 4.4)vs. 4.5(IQR 4.3 - 4.7)log10 IU/mL,= 0.05]。两组的HBV DNA、pgRNA、HBcrAg水平均无统计学差异(均> 0.05)。

HBsAg下降组相较于HBsAg未下降组,患者的ALT水平升高[28.0(IQR 19.0 - 38.0)vs. 20.0(IQR 15.5 - 31.0)U/L,= 0.01],产后ALT峰值升高(简称产后ALTmax)[67.0(IQR 46.0 - 102.0)vs. 40.0(IQR 27.0 - 83.6)U/L,= 0.04]。在HBsAg下降组中(N = 13),10例(76.9%)患者的产后ALT峰值水平> 40 U/L。两组间其他宿主或病毒生物学标志物无显著差异。

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表1:患者的人口统计学和临床特征

研究结果

01. 慢乙肝孕妇妊娠期及产后的HBsAg与pgRNA水平的相关性最强

分析血清pgRNA、HBcrAg水平与其他HBV标志物之间的总体相关性发现:HBsAg与pgRNA水平相关性最强(r = 0.59,< 0.01),与HBcrAg水平相关性较弱。HBeAg与HBcrAg水平相关性最强(r = 0.60,< 0.01),与pgRNA相关性较弱(r = 0.41,< 0.01)。在妊娠期和产后都观察到上述生物学标志物之间有显著相关性。

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图1:HBV生物学标志物之间的相关性

02. HBeAg血清学转换组和HBsAg下降组的pgRNA和HBcrAg下降更快

计算HBeAg血清学转换组和HBsAg下降组中HBV生物学标志物的倍数变化,结果发现pgRNA和HBcrAg水平在HBeAg血清学转换组中比未获得HBeAg血清学转换组下降更快;在HBsAg下降组和未下降组之间观察到相似的下降模式。HBeAg血清学转换组与未获得HBeAg血清学转换组,HBsAg下降组与未下降组之间,HBV DNA水平的倍数变化无显著差异(均>0.05)。

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图2:HBV生物学标志物亚组的倍数变化。

(A)HBeAg血清学转换组(A1组)和未获得HBeAg血清学转换组(A2组);(B)HBsAg下降组(B1组)和未下降组(B2组)

5组HBV生物学标志物在临近分娩时倍数变化的趋势相似,HBV DNA与pgRNA、HBcrAg、HBsAg、HBeAg之间均有显著性差异(均<0.05)。在产后,HBV DNA与pgRNA、HBcrAg与HBsAg、HBsAg与HBeAg的倍数变化在未HBeAg血清学转换组和未HBsAg下降组之间有显著性差异(均<0.01),而在HBeAg血清学转换组和HBsAg下降组中无显著差异(均<0.05)。

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图3:比较5组HBV生物学标志物在临近分娩时(A)和产后(B)的倍数变化

03. PgRNA下降与产后ALTmax是HBsAg下降的独立预测因素

多因素logistic回归分析显示,从基线到产后的pgRNA下降(∆pgRNA)和产后ALTmax是HBsAg下降的独立预测因素。基线ALT水平和从基线到产后的HBcrAg下降(∆HBcrAg)是HBeAg血清学转换的独立预测因素。

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表2:Logistics回归分析HBeAg血清学转换与HBsAg下降的因素

肝霖君有话说

本研究证实在接受抗病毒治疗的HBeAg阳性慢乙肝孕妇中,获得HBeAg血清学转换和HBsAg下降的患者pgRNA和HBcrAg水平下降得更快;并且产后pgRNA下降与ALT峰值水平可预测患者产后停药后的HBsAg下降。

已有多项研究对慢乙肝孕妇产后进行研究报道,先前胡鹏教授团队已证实了慢性HBV感染孕妇在产后出现免疫激活,多数细胞因子、趋化因子水平升高(相关链接)。陈新月教授团队还发现慢乙肝孕妇产后ALT水平显著升高,提示肝炎发作,这可能是追求临床治愈的契机(相关链接),在本研究中慢乙肝孕妇产后也出现了ALT水平升高。韩国荣教授团队对核苷经治的慢乙肝孕妇产后经基于聚乙二醇干扰素α-2b联合TDF治疗,可获得超40%的临床治愈率(相关链接)。

总的来说,我国慢乙肝孕产妇人数众多,应密切监测与治疗,采取积极的抗病毒治疗策略,一方面达到阻断母婴传播,一方面可以在产后得到病毒控制、在免疫激活的状态下更快的实现临床治愈,来改善远期结局。针对这一类特殊人群实现临床治愈的“焕生项目”(相关链接)和“阳光工程”正在开展,帮助更多慢性HBV感染孕妇从中获益。

参考文献:

Wang CR, Liu XQ, Li H, et al. PgRNA kinetics predict HBsAg reduction in pregnant chronic hepatitis B carriers after treatment cessation [J]. Front Cell Infect Microbiol, 2022, 12: 1055774.

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