编者按：《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》指出，接受核苷（酸）类似物（NAs）如ETV、TDF、TAF或TMF且依从性好的慢乙肝患者，治疗48周及以上，若20 IU/mL < HBV DNA < 2000 IU/mL定义为低病毒血症（LLV）。因LLV会增加慢乙肝患者的肝纤维化、终末期肝病及肝癌发生风险（相关链接一，二），因此指南建议LLV患者可调整NAs治疗（换用或两种药物联合使用），也可以联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗。

兰州大学第二医院的张岭漪教授团队发表的一项单中心真实世界回顾性研究证实了该治疗策略的有效性，结果显示：LLV慢乙肝患者调整治疗策略如转换NAs药物或联合PEG IFNα-2b治疗，均可获得更好的疗效；但联合PEG IFNα-2b治疗在完全病毒学应答率、HBeAg转阴率及HBsAg降幅方面更具优势。

研究方法

本研究纳入197例符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》标准的HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝患者，患者于2019年12月至2021年12月在兰州大学第二医院肝病科门诊接受ETV或TDF治疗≥ 48周且持续或间歇性出现LLV（20 IU/mL < 血清 HBV DNA < 2000 IU/mL），将患者分为A、B、C三组并接受不同的转换治疗策略，所有患者均治疗（48±2）周：

· A组继续ETV或TDF单药维持治疗；

· B组从ETV或TDF转换成TAF（25 mg口服，1 次/d）治疗；

· C组ETV或TDF继续治疗并联合PEG IFNα-2b（180 μg皮下注射，1次/周）治疗。

检测患者血清HBV DNA（检测下限为20 IU/mL）、HBsAg、HBeAg、生化指标、血常规、甲状腺功能等；并检测肝脏硬度，LSM ≥ 17.0 kPa提示肝硬化。

患者基线

A组（74例）中位年龄41.8 (32, 50) 岁，B组（63例）中位年龄38.6（30.0, 47.0）岁，C组（60例）中位年龄39.6（31.0, 46.8）岁，各组患者的基线特征无显著性差异（P > 0.05），具有可比性。

三组基线资料[%，（x± s），M（Q1, Q3）] 比较

研究结果

01.不论HBeAg状态，治疗48周时，联合PEG IFNα-2b治疗患者的完全病毒学应答率显著更高

24周时，A、B、C三组的完全病毒学应答（CVR）率分别为6.8%、38.1%及56.7%；48周时，C组CVR率为90.0%，显著高于A组的16.2%和B组的66.7%，且B组显著高于A组（P 均< 0.05）。

不同治疗策略下三组患者治疗24±2周及48±2周时的CVR率比较

亚组分析显示，24±2周和48±2周时，C组中HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的CVR率分别均高于A组及B组。在B组中，HBeAg阴性患者的CVR率显著高于HBeAg阳性患者。在C组中，HBeAg阴性和HBeAg阳性患者均有较高的完全病毒学应答率，48±2周时分别为92.0%及88.5%。

不同治疗策略下HBeAg阳性和阴性患者治疗24±2周

（A）及48±2周（B）时的CVR率比较

02.治疗24周时，联合PEG IFNα-2b治疗组的HBV DNA降幅明显更大

24±2周中期观察发现，三组患者HBV DNA下降幅度分别为11.8%、27.0%、42.1%，联合PEG IFNα-2b组明显更高。

不同治疗策略下三组患者24±2周血清HBV DNA降幅的比较

03.治疗48周时，联合PEG IFNα-2b治疗患者的血清HBeAg阴转率及ALT复常率显著更高

在48周时，C组血清HBeAg阴转率显著高于A组或B组（41.7% vs. 5.4% vs. 9.5%; P < 0.05），B组和C组血清ALT复常率显著高于 A 组（23.3% vs. 20.6% vs. 8.1%; P < 0.05）。

不同治疗策略下三组患者治疗48±2周的HBeAg阴转率

（A）及ALT复常率（B）比较

04. 治疗48周时，联合PEG IFNα-2b治疗组的qHBsAg降幅明显更大

在48±2周时，三组患者qHBsAg的降幅分别为1.3%、20.9%、45.6%，联合PEG IFNα-2b治疗组明显更高。

不同治疗策略下三组患者48±2周时qHBsAg降幅的比较

专家有话说

国内外多项研究显示，LLV发生率为20% - 40%，且LLV是HCC发生的独立预测因素，伴LLV的慢乙肝患者5年及10年的终末期肝病及HCC发生风险均显著更高，而换用或加用其他治疗方案可改善远期结局（相关链接一，二）。

本研究证实，LLV慢乙肝患者调整治疗策略如转换NAs药物或联合PEG IFNα-2b治疗，均可获得较好的病毒学应答；但联合PEG IFNα-2b治疗可获得更高的完全病毒学应答率、HBeAg转阴率及ALT复常率，HBsAg降幅也更大。这一结论与之前已发表的研究结果一致，即相较于NA + NA的联合治疗策略，NA + PEG IFNα联合治疗方案在48周时完全病毒学应答率及HBsAg清除/血清学转换率均更具优势（相关链接）。既往也有核苷经治的LLV慢乙肝患者经TDF和PEG IFNα联合治疗获得临床治愈，并且HBsAb高水平，极大降低患者远期不良结局风险的案例报道（相关链接）。

因此，建议LLV慢乙肝患者，及时调整治疗策略，优选治疗方案，以提高临床治愈率，降低远期不良结局的发生风险。

参考文献：

王玉珊, 孔 银, 刘元元, 等. 不同转换治疗策略对经治的低病毒血症慢性乙型肝炎患者疗效的影响：单中心回顾性研究[J]. 实用肝脏病杂志, 2022, 25(5): 633-636.

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