编者按:我国2022年发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》建议降低启动慢乙肝患者抗病毒治疗的ALT阈值至男30 U/L、女19 U/L，积极治疗“不确定期”（灰区，GZ）患者，并将年龄阈值调整为> 30岁（相关链接）。但基于该专家意见是否能有效增加接受抗病毒治疗的患者比例有待进一步验证。
近期，首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月/郑素军教授团队开展了一项回顾性队列研究，证实基于该专家推荐意见扩大抗病毒治疗适应证将显著增加慢性HBV感染者接受抗病毒治疗的比例。本研究显示，将接受抗病毒的ALT阈值降低至男性30 U/L、女性19 U/L，在ALT ≤ 40 U/L的患者中，将有超过70%的患者需要进行抗病毒治疗。并且“灰区”人群（无论年龄大小）以及> 30岁的免疫耐受期（IT期）和非活动性HBsAg携带状态（IHC）人群，存在显著肝组织损伤（EHI）的比例均更高，证实若降低ALT阈值为男30 U/L、女19 U/L，将年龄阈值调整为> 30岁，可以有效筛选出存在EHI的人群，使其尽早接受抗病毒治疗，改善远期预后，降低疾病进展风险。
研究结果
本研究为回顾性研究，入组于2018年1月至2021年9月在首都医科大学附属北京佑安医院接受肝活检的780例慢性HBV感染者，最终纳入347例ALT水平持续正常（PNALT）的慢乙肝患者。PNALT定义为在12个月内至少测量2 - 3次ALT（≤ 40 U/L），每次间隔3个月。EHI定义为肝组织炎症≥ 2（≥ G2）和/或纤维化分期≥ 2（≥ F2）。收集患者完整的临床资料、肝组织炎症和纤维化分期，分析所有数据以研究肝组织的免疫和组织病理学状态，用于探讨扩大抗病毒治疗适应证对识别已存在显著肝损伤患者的影响，以期通过适当的抗病毒治疗策略，最大限度保证应接受抗病毒治疗的人群及时接受治疗。
基线特征
超50%的患者处于“灰区”
347例PNALT的慢乙肝患者中，患者多为男性（210例, 60.5%）、HBeAg阳性（200例, 57.64%）、中年[38.91岁（16 - 66岁）]，其中51.3%处于“灰区”（GZ）。根据2019年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》，其不同免疫状态分布如下：31.12%（108例）为免疫耐受期（IT期）；26.52%（92例）为GZ-1期；24.78%（86例）为GZ-2 期；17.58%（61例）为非活动性HBsAg携带状态（IHC）患者。
各组患者的HBeAg状态、HBV DNA水平及占比
HBeAg阴性慢乙肝患者的年龄较大，尤其是GZ-2期（中位年龄43.5 vs. 34.5 - 40岁，p < 0.001)。
各组患者的中位年龄分布
HBeAg阳性患者的ALT水平显著高于HBeAg阴性患者（28.36 ± 9.49 vs. 23.59 ± 9.62 U/L, p < 0.001）。
基线特征
研究结果
一、目前ALT阈值下的肝组织损伤情况
01. “灰区”人群中存在显著肝组织炎症及肝纤维化的比例均显著更高
肝组织炎症方面，总人群中32.9%的患者为G2 - 4分期。其中，GZ-1组处于G2 - 4分期的患者比例显著高于IT组（46.7% vs. 30.6%, χ = 5.52, p = 0.019），GZ-2组处于G2 - 4分期的患者比例显著高于IHC组（31.4% vs. 18%，χ = 3.32, p = 0.049）。
各组肝组织炎症分布情况
肝纤维化方面，GZ-1组处于F2 - 4分期的患者比例显著高于IT组（50% vs. 23.1%, χ = 15.64, p < 0.001），GZ-2组处于F2 - 4分期的患者比例显著高于IHC组（46.5% vs. 27.9%，χ = 5.23, p = 0.049）。
各组肝纤维化分布情况
02. “灰区”人群存在显著肝组织损伤的比例均更高
总人群中，50.1%的患者存在EHI ≥ G2和/或≥ F2。GZ患者存在EHI的比例显著更高，GZ-1组显著高于IT组（63% vs. 39.8%，χ= 10.72, p = 0.001），GZ-2组显著高于IHC组（58.1% vs. 37.7%，χ = 5.96, p = 0.015）。
不同免疫状态患者的EHI比例
HBeAg阳性队列（n = 200）中，存在EHI的比例为50.5%（101/200）。根据HBV DNA将患者分为4组，HBV DNA > 7 log、6 - 7 log、4 - 6 log及< 4 log各组存在EHI的患者比例分别为39.8%、60%、61.9%及70%（χ = 11.2, p = 0.01）。
HBeAg阳性队列的EHI比例
HBeAg阴性队列（n = 147）中，存在EHI的患者比例为49.7%。根据HBV DNA载量将患者分为3组，其中IHC组（HBV DNA < 2000 IU/mL）的EHI比例显著低于HBV DNA 为2000 - 20000 IU/mL及HBV DNA > 20000 IU/mL组（39.8% vs. 50% vs. 65.91%, χ = 10.4, p = 0.02）。
HBeAg阴性队列的EHI比例
二、扩大抗病毒治疗有利于识别有显著肝组织损伤的人群
01. 降低ALT阈值，在ALT ≤ 40 U/L的患者中超70%需接受抗病毒治疗
基于《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》推荐的ALT抗病毒治疗阈值（男性30 U/L，女性19 U/L），将患者分为高于ALT新阈值（男31 - 40 U/L，女20 - 40 U/L）及低于ALT新阈值（男≤ 30 U/L，女≤ 19 U/L）两类，进一步评估各组的EHI情况。在347例PNALT慢乙肝患者中，近一半（46.69%, 162/347）患者的ALT水平高于新阈值，另有185例患者的ALT水平低于新标准。
各组中不同ALT阈值的患者比例
在高于新ALT阈值的人群中存在EHI的比例达56.2%（91/162），显著高于ALT水平低于新阈值的患者（44.9%, 83/185）（χ = 4.42, p = 0.036）。根据专家意见，在这347例PNALT患者中有70.61%[（162 + 83）/347]需要进行抗病毒治疗。
在HBeAg阳性队列中，GZ-1组及IT组中分别有50%（46/92）及57.4%（62/108）的患者的ALT水平高于新阈值。GZ-1组及IT组中ALT水平高于新阈值的患者存在EHI的比例分别为67.4%及45.2%；低于ALT新阈值的患者中，GZ-1组存在EHI的比例显著高于IT组（58.7% vs. 32.6%, χ = 6.72, p = 0.01）。但在GZ-1组中，无论ALT高于或低于新阈值，存在EHI的比例均较高（67.4% vs. 58.7%, χ = 1.12, p = 0.34），差异无统计学意义。
在HBeAg阴性队列中，IHC组中73.8%（45/61）的患者的ALT水平低于新阈值，ALT水平高于或低于新阈值的患者中存在EHI的比例相似（37.5% vs. 37.8%, χ = 0.61, p = 0.87）。而在GZ-2组中，ALT > 新阈值的患者存在EHI的比例显著更高，达68.4%（χ = 14.22, p = 0.002）。
ALT ≥ 或 < 新阈值患者的EHI比例
02. 年龄是影响EHI的重要因素，IT及IHC组中> 30岁患者存在EHI的比例显著更高，但“灰区”人群无论年龄大小存在EHI的比例均较高
患者的中位年龄为38.91岁，其中78.97%的患者> 30岁。在HBeAg阴性队列中，GZ-2组及IHC组分别有89.53%及86.89%的患者年龄> 30岁，显著高于HBeAg阳性患者（IT组68.52%, GZ-1组76.09%, χ= 15.64, p = 0.001）。
各组> 30岁的患者比例
总人群中> 30岁患者存在EHI的比例为51.5%。GZ组中，无论患者年龄大于或小于30岁，EHI的比例均较高，差异无统计学意义（55.6% - 64.3%, χ = 1.34, p = 0.29）。IT组中，> 30岁患者存在EHI的比例显著高于≤ 30岁的患者（43.2% vs. 32.4%, χ = 4.65, p = 0.04）。IHC组中，> 30岁患者存在EHI的比例显著高于≤ 30岁的患者（50% vs. 35.8%, χ = 5.72, p = 0.03）。
≤ 30岁和 > 30岁患者的EHI比例
肝霖君有话说
为实现WHO 2030年消除乙肝的目标，计划在2030年HBV诊断率需要达到90%，HBV治疗率需要达到80%，但截至2020年数据显示我国的HBV诊断率及治疗率远低于预期值，仅为22%及15%（相关链接）。因此，逐步扩大适应证，努力实现“Treat all”已势在必行。
2022年扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见
推荐意见3：对于血清 HBV DNA 阳性，ALT 持续高于治疗阈值（男性 30 U/L、女性 19 U/L），1 年内连续随访3次以上，每次至少间隔 3 个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。
推荐意见4：对于血清 HBV DNA 阳性者，无论 ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗 ：
有乙型肝炎肝硬化或 HCC 家族史 ；年龄 > 30 岁 ；无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G ≥ 2）或纤维化（F ≥ 2）。
基于该专家意见，将接受抗病毒的ALT阈值降低至男性30 U/L、女性19 U/L，在PNALT（ALT ≤ 40 U/L）的患者中，将有超过70%的患者需要进行抗病毒治疗。
本研究也表明，年龄是影响EHI的重要因素。在IT和IHC组中，< 30岁患者存在EHI的比例仅为32.4%及35.8%，但≥ 30岁患者存在EHI的比例上升至43.2%及50%。2022年《慢性乙型肝炎防治指南》也指出，年龄> 30岁是疾病进展与肝癌发生的独立危险因素，对于30岁以上人群，只要HBV DNA阳性，均建议抗病毒治疗。但对于“灰区”人群，无论患者年龄如何，存在EHI的比例均较高（55.6% - 64.3%），因此指南也建议这类人群进行抗病毒治疗。
基于以上研究结果再次证实，扩大抗病毒治疗适应证将使更多应该接受抗病毒治疗的慢性HBV感染者尽早治疗，降低疾病进展风险，改善远期结局。
参考文献：
Ren S, Wang W, Lu J, et al. Effect of the change in antiviral therapy indication on identifying significant liver injury among chronic hepatitis B virus infections in the grey zone[J]. Front Immunol. 2022; 13: 1035923.
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