编者按：自然杀伤（NK）细胞可通过直接的细胞毒性或分泌细胞因子发挥抗病毒作用，并且越来越多的研究证明NK细胞在慢乙肝的治疗中具有重要作用（相关链接）。已有研究显示聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）大幅提高NA经治患者的临床治愈率可能得益于CD56 NK细胞的活性增加（相关链接）。PEG IFNα治疗可显著提高慢乙肝患者NK细胞的频率和功能，且基线和12周的NKp46 NK细胞频率与治疗48周时HBsAg下降显著相关（相关链接）。

近期，首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授和李明慧教授团队发表了一项新研究，再次证实在PEG IFNα治疗期间，NK细胞频率和功能分子表达与HBsAg清除相关，临床治愈组的患者在治疗前后的CD56和NKp46NK细胞频率均显著高于非临床治愈组，提示在治疗过程中监测NK细胞频率能够辅助预测HBsAg清除。

研究背景

NK细胞由CD56 NK细胞和CD56 NK细胞组成。通常情况下，CD56NK细胞主要通过分泌细胞因子来触发特异性免疫应答，而CD56 NK细胞通过颗粒酶和穿孔素介导的细胞毒作用直接杀伤靶细胞。NK细胞表面的活化受体NKp46，是激活NK细胞杀伤活性的关键受体。表达于NK细胞表面的IFNAR2受体上调具有抗病毒作用，可使干扰素α更容易激活NK细胞，帮助清除病毒。以往研究表明慢乙肝患者抗病毒治疗后病毒学指标改变与NK细胞调节功能密切相关，本研究进一步探讨在聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗期间，NK细胞的频率和功能分子是否与HBsAg的清除相关。

研究方法

该项前瞻性队列研究，入组66例在2014年10月至2017年11月就诊于首都医科大学附属北京地坛医院的HBeAg阳性初治慢乙肝患者。入组标准如下：HBV DNA阳性、HBsAg阳性> 24周、HBeAg阳性和ALT持续异常> 24周或肝脏穿刺提示肝脏炎症。

治疗方案：

所有患者均接受PEG IFNα 180 μg/周单药治疗24周，随访4年。治疗24周后，HBV DNA阴性患者继续接受PEG IFNα治疗，HBV DNA未转阴患者使用PEG IFNα联合ETV或TDF治疗。随访期间，若HBsAg和HBeAg持续下降，甚至HBsAg清除，则继续PEG IFNα巩固治疗12 - 24周后停药。若HBsAg和HBeAg下降停滞进入平台期，则暂停PEG IFNα，仅维持ETV或TDF治疗。

治疗前及治疗后每12周检测一次HBsAg/HBsAb、HBeAg/HBeAb、HBV DNA及ALT水平，直至HBsAg清除。在治疗前、治疗12周和24周分别检测NK细胞的频率和功能分子表达情况。

患者特征

66例HBeAg阳性慢乙肝患者，其中男性40例，女性26例。有17例获得临床治愈。其中3例HBsAg清除患者和9例HBsAg未清除的患者在治疗12周或24周时未进行NK细胞的频率和功能分子表达检测。临床治愈组和未临床治愈组的患者基线血清HBsAg、HBeAg、ALT无明显差异，但临床治愈组的患者基线HBV DNA水平显著更低（P = 0.001）。治疗12周和24周时，未临床治愈的患者HBV DNA、HBsAg及HBeAg水平均显著高于临床治愈的患者。

患者基线特征

研究结果

01 临床治愈组与未临床治愈组的患者基线NK细胞功能分子表达具有显著差异

与未临床治愈组相比，临床治愈组的患者在治疗前CD56 NK/NK%（P = 0.000）、IFNAR2 MFI （P = 0.043）显著更高， CD56 NK/NK%（P = 0.000）显著更低。

临床治愈组和未临床治愈组的基线NK细胞表达特征

02  基线CD56、CD56 NK细胞频率与HBV DNA水平具有显著相关性

研究分析基线NK细胞频率、表面功能分子NKp46、INFAR2的表达与HBV病毒学特征的相关性，发现NK%、NKp46、IFNAR2NK/NK%、IFNAR2 MFI与病毒学及血清学指标（HBsAg、HBeAg、HBV DNA、ALT）之间无相关性。而CD56 NK%与HBV DNA水平呈负相关（r = -0.243, P = 0.049），而CD56 NK%与HBV DNA水平呈正相关（r = 0.243, P = 0.049）。

03  治疗前后临床治愈组的CD56、NKp46NK细胞频率显著高于未临床治愈组

基线、治疗12周和24周时，临床治愈组的CD56 NK/NK% (P分别为0.001；0.012；0.001)、NKp46 NK/NK% (P分别为0.048；0.004；0.004)均显著高于未临床治愈组。临床治愈组的CD56 NK/NK% (P分别为0.001；0.012；0.0001)、NKp46 NK/NK%(P分别为0.048；0.004；0.004)均显著低于未临床治愈组。

治疗前后两组CD56 NK/NK%、NKp46 NK/NK%差异

（B）CD56（C）CD56 （G）NKp46 （H）NKp46

治疗24周后，临床治愈组的NK%、CD56 NK/NK%、IFNAR2 MFI轻度升高，CD56 NK/NK%下降，但无显著性差异。治疗12周后，临床治愈组的NKp46 NK/NK%显著高于治疗前（P = 0.005），而NKp46 NK/NK%显著低于治疗前（P = 0.005）。治疗24周后，NKp46 MFI在临床治愈组（P = 0.005）和未临床治愈组（P = 0.000）均显著升高。

治疗前后两组不同NKp46细胞表达差异

（B2）NKp46 NK/NK%（C2）NKp46NK/NK%（D1-D2）NKp46 MFI

肝霖君有话说

该研究证明了在PEG IFNα治疗慢乙肝患者期间，临床治愈与NK细胞频率和功能密切相关，临床治愈组的患者基线HBV DNA水平显著更低，而CD56 NK%与HBV DNA水平呈负相关。无论是基线还是PEG IFNα治疗后，CD56和NKp46NK细胞频率越高意味着患者更有可能实现临床治愈。

目前，随着免疫机制的不断深入研究，可以发现慢乙肝患者在PEG IFNα治疗中多种免疫细胞均参与其中（相关链接一、二），并且相互影响，有作为疗效预测指标的可能性。为了能够更好地提高慢乙肝患者对PEG IFNα治疗应答，实现更高的临床治愈率，疗效预测免疫学指标的研究和临床应用值得进一步探索。

参考文献：

Cao W, Lu H, Zhang L, et al. Functional molecular expression of nature killer cells correlated to HBsAg clearance in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients during PEG-IFN alpha-2a therapy[J]. Front Immunol, 2022, 13: 1067362.

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