编者按:第32届亚太肝脏研究协会年会(APASL)于2023年2月15日 - 19日在中国台湾举行。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展,肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

ALG-000184是Aligos Therapeutics研发的一款II类衣壳组装调节剂(CAM),在APASL2023大会摘要中公布了ALG-000184的临床前及I期研究结果,显示ALG-000184在临床前及健康志愿者或慢乙肝受试者中均具有良好的PK特性和安全性,能显著降低慢乙肝患者的HBV DNA及RNA水平,高浓度下对HBeAg阳性患者的HBsAg水平也具有一定的抑制作用,其联合ETV相比ETV单药的抗病毒活性更佳。

【APASL 2023速递】乙肝新药ALG-000184的临床前及I期研究结果汇总

研究一 ALG-000184在临床前表现出强大的抗病毒活性和良好的PK特性

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研究方法

采用HepG2.117细胞和原代人肝细胞(PHH)测定抗病毒活性。在AAV-HBV小鼠模型中测定体内活性。口服给药后评估多个临床前物种的PK参数。重复剂量毒理学研究在大鼠和狗中进行,胚胎发育研究在大鼠和兔子中进行,生育研究在大鼠中进行。

研究结果

ALG-000184是ALG-001075的前药。ALG-001075能有效降低HepG2.117细胞中的HBV DNA, EC50值为0.63 nM。在PHH中,ALG-001075对HBV DNA、RNA、HBsAg和HBeAg的EC50值分别为1.98、54.7、70.0和10.5 nM。在AAV-HBV小鼠模型中,15 mg/kg的ALG-001075每天两次给药,持续8周,可使血清HBV DNA水平下降> 5 log10 IU/mL。ALG-000184在迄今为止研究的所有物种中表现出优异的物理化学性质,水溶性高,口服生物利用度良好,能有效转化为ALG-001075。口服ALG-000184水溶液后,ALG-001075在肝脏的暴露量高。ALG-000184在大鼠和狗中表现出良好的安全性,无遗传毒性和中枢神经系统或心血管系统影响。在重复剂量研究中,ALG-000184对大鼠和狗的肾脏影响以及狗的系统炎症表现出良好的耐受性,这些影响可逆可监测且仅发生在ALG-001075的血浆暴露量明显高于临床有效暴露量的时候。在毒理学研究的剂量范围内,ALG-001075血浆暴露量相比临床剂量呈高线性增加,有显著增幅。

研究结论

基于ALG-001075在体外和体内的强大抗病毒活性、在人体内的高预期Ctrough(谷浓度)水平以及在临床前物种中的良好安全性,ALG-000184目前正在推进慢乙肝患者的I期临床。

研究二 无论HBeAg状态或药物剂量水平如何,ALG-000184对慢乙肝患者具有相似的HBV DNA/RNA强效抑制作用

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研究方法

ALG-000184-201是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT04536337)。在第1、2部分中,健康志愿者单次剂量高达500 mg和多次剂量高达250 mg耐受性良好,具有线性PK。第3部分初治慢乙肝患者分6个队列以3 : 1的比例每日口服ALG-000184或安慰剂 × 28天,以下是前5个队列的研究数据。

研究结果

前5个队列共纳入51例受试者,评估剂量从10 - 300 mg。其中29例HBeAg阴性,22例HBeAg阳性,53%为男性,67%为亚洲人,平均年龄39岁,平均BMI 24.2 kg/m,基因型为B、C或D。HBeAg阳性受试者的基线HBV DNA、HBV RNA和HBsAg水平高于HBeAg阴性受试者。

研究药物耐受性良好,两例受试者经历了非药物相关性严重AE(背痛和气胸),无受试者因AE过早停药。除7起ALT升高≥ 3级外,所有TEAEs均≤ 2级,经评估ALT急性升高与抗病毒活性相关。血浆ALG-001075暴露量在10 - 300 mg之间成比例上升,具有低至中度变异性,药物蓄积极低。在所有队列中,无论HBeAg状态或药物剂量水平如何,HBV DNA(3 - 4 log10 IU/mL)和HBV RNA(2 - 3 log10 copies/mL)降幅相似。在HBeAg阴性受试者中,≥75%的受试者实现HBV DNA<10 IU/mL;100%的受试者实现HBV RNA<10 copies/mL。6例基线ALT升高的HBeAg阳性受试者中有5例(83%)在给予100 mg或300 mg药物后达到了相当于300 mg剂量水平的血浆暴露量,其HBsAg水平下降0.2 - 0.8 log10 IU/mL。

研究结论

初治慢乙肝患者每日口服10 - 300 mg ALG-000184 × 28天耐受性良好,PK曲线可预测,无论HBeAg状态如何均产生相似的强大抗病毒活性。此外,在基线ALT水平升高的HBeAg阳性受试者中,HBsAg水平下降幅度达0.8 log10 IU/mL。

研究三 高浓度ALG-000184治疗安全耐受,能诱导HBsAg水平的降低

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研究方法

ALG-000184-201研究的第3部分针对初治慢乙肝患者,ALG-000184评估剂量从10 - 300 mg,这里描述了ALG-000184 300 mg队列的研究数据。

研究结果

12例HBeAg阳性、基因型为B或C的亚洲受试者按5:1随机分配至300 mg ALG-000184组或安慰剂组,为期28天。平均基线HBV DNA和HBV RNA水平分别为8.4 log10 IU/mL和7.3 log10 copies/mL。1例受试者在末次给药8周后出现严重的气胸不良事件,该事件被认为不太可能与研究药物有关。除4起ALT升高≥ 3级外,其他TEAEs均≤ 2级,经评估ALT升高与研究药物毒性无关。经体重调整后HBeAg阳性慢乙肝患者的PK与HBeAg阴性及健康受试者相似

第28天,300 mg ALG-000184组HBV DNA和HBV RNA分别平均下降4.0 log10 IU/mL和2.6 log10 copies/mL;接受ALG-000184治疗的7例受试者中有3例HBsAg下降> 0.2 log10 IU/mL(0.23 - 0.78 log10 IU/mL)。1例接受ALG-000184的受试者在整个研究过程中HBsAg水平无法量化。此外,在先前的100 mg队列中,1例HBeAg阳性受试者的血浆暴露量相当于300 mg剂量水平,HBsAg下降了0.5 log10 IU/mL。

研究结论

初治HBeAg阳性慢乙肝患者每日口服300 mg ALG-000184 × 28天耐受性良好,PK可预测,可诱导HBV DNA和RNA快速、大幅降低。在HBsAg水平可评估的受试者中,3/7的受试者观察到HBsAg下降,最高达0.78 log10 IU/mL。这些数据表明ALG-000184除了通过影响pgRNA衣壳化抑制HBV DNA/RNA复制外,在较高浓度下还可以调节cccDNA池的建立和补充,进而导致HBsAg下降。

研究四 ALG-000184 + ETV相比ETV单药在HBeAg阳性慢乙肝受试者中具有更高的抗病毒活性

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研究方法

ALG-000184-201研究的第4部分正在进行中,主要评估初治HBeAg阳性慢乙肝患者每日口服ALG-000184或安慰剂(均联合ETV)12 - 48周的效果(N ≤ 15;队列,12:3)。这里描述了第4部分第1队列的初步数据。

研究结果

11例受试者随机接受100 mg ALG-000184 + ETV(N = 8)或安慰剂 + ETV(N = 3)。10例受试者完成了12周给药,1例由于个人原因在第10周停药。所有受试者均为亚洲人,HBeAg阳性,基因型为B或C,基线ALT正常。平均基线HBV DNA和HBV RNA水平分别为8.6 log10 IU/mL和7.2 log10 copies/mL。

ALG-000184联合ETV耐受性良好,无SAEs报道,也无受试者因AE过早停药,所有治疗TEAEs均≤ 2级。超过1例受试者报道的AEs为: 贫血(N = 2)、咽痛(N = 2)、上呼吸道感染(N = 2)、ALT升高(N = 6)。所有ALT升高均不符合ALT急性升高的评估标准,均无症状且与肝功测试中的临床改变无关。单用ALG-000184(第3部分)或联合ETV(第4部分)的受试者血浆ALG-001075暴露量无临床相关差异。第12周PK变异性低(CV < 10%),血浆ALG-001075蓄积低(< 10%)。联合或不联合ALG-000184时血浆ETV浓度相似。第12周ALG-000184 + ETV组HBV DNA、HBV RNA分别平均下降5.3 log10 IU/mL、2.8 log10 copies/mLETV单药组HBV DNA、HBV RNA分别平均下降3.99 log10 IU/mL、0.29 log10 copies/mL。

研究结论

初治HBeAg阳性慢乙肝受试者接受100 mg ALG-000184联合ETV治疗12周耐受性良好,PK可预测,相比ETV单药治疗可诱导更高水平的HBV DNA和HBV RNA下降。

肝霖君有话说

从当前抗HBV药物开发现状来看,抑制HBV复制 + 降低病毒抗原+免疫调节剂的联合治疗更有可能实现慢乙肝的治愈(相关链接)。ALG-000184通过影响pgRNA的正常衣壳化能显著抑制HBV DNA/RNA复制,有效降低慢乙肝患者的高病毒载量,但其降低HBsAg水平的作用相对有限,还需与其他药物联合治疗以提高HBsAg清除能力。

参考文献:

[1] Jekle A, Mukherjee S, Debing Y, et al. Preclinical antiviral, pharmacological and toxicological characteristics of ALG-000184, a prodrug of the novel HBV capsid assembly modulator ALG-001075. APASL2023, Abstract (EPA-007).

[2] Gane E, Yuen MF, Agarwal K, et al. The capsid assembly modulator ALG-000184 dosed for 28 days was well tolerated and rapidly reduced viral markers in subjects with chronic hepatitis B, including HBsAg in a subset of HBeAg positive subjects with elevated baseline ALT. APASL2023, Abstract (FP03-16).

[3] Hou JL, Ding YH, Niu JQ, et al. Effect of the capsid assembly modulator (CAM) ALG-000184 on HBsAg levels in subjects with HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB). APASL2023, Abstract (EPB-058).

[4] Hou JL, Niu JQ, Ding YH, et al. ALG-000184, a capsid assembly modulator, demonstrates superior antiviral activity in combination with entecavir compared to entecavir in HBeAg positive subjects with chronic hepatitis B infection. APASL2023, Abstract (FP03-17).

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