编者按：第32届亚太肝脏研究协会年会（APASL）于2023年2月15日 - 19日在中国台湾举行。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。
BRII-835（VIR-2218）是一种在研的GalNAc偶联小干扰RNA（siRNA），靶向HBV基因组的HBx区域，能降低包括HBsAg在内的所有HBV抗原蛋白。BRII-179 (VBI-2601)是一种重组蛋白免疫疗法，由3种抗原成分（PreS1、PreS2、S）组成，可靶向增强B细胞和T细胞特异性免疫应答。
在APASL2023大会摘要中公布了一项BRII-835联合BRII-179治疗慢乙肝患者的II期研究初步数据，结果显示BRII-835联用BRII-179加或不加IFNα相比BRII-835单药可诱导更强的anti-HBs和HBV特异性T细胞应答，单药或联用的平均HBsAg降幅均在1.7 - 1.8 log10 IU/mL。
研究方法
随机、开放标签II期研究纳入NA经治≥ 12个月的非肝硬化慢乙肝成人受试者，所有受试者在筛选时按HBeAg状态分层，以1：2：2的比例随机分为队列A、B、C。具体给药方案如下，队列A：每4周接受一次100 mg BRII-835单独皮下给药，直至第32周，共给药9次；队列B：在队列A给药方案基础上，从第8周开始加入40 μg BRII-179联合3 MIU IFN-α作为佐剂肌肉注射给药，直至第40周；队列C：在队列A给药方案基础上，从第8周开始加入40 μg BRII-179肌肉注射给药，直至第40周。完成所有治疗后对受试者进行安全性和有效性随访。
研究结果
50例受试者中共46例完成所有治疗。98%的受试者报道了至少一起治疗中出现的药物不良事件（TEAE），严重程度大多为1级或2级，最常见的TEAE为注射部位反应，尚无与治疗相关的≥ 3级或严重TEAE报道。
第40周时，队列A、B、C受试者的HBsAg水平相比基线的平均变化分别为-1.68 [SD: 0.37]、-1.75 [SD: 0.60]和-1.77 [SD: 0.72] log10 IU/mL。联合治疗组（队列B和C）中超过40%的受试者anti-HBs滴度＞100 IU/L，而BRII-835单药治疗组（队列A）无受试者产生anti-HBs应答。此外，在25例可评估受试者中，联合治疗组出现HBV特异性T细胞应答的受试者比例明显高于BRII-835单药治疗组（14/20, 70% vs. 1/5, 20%）。截至目前，2例联合治疗组受试者实现了HBsAg< LLOQ（0.05 IU/mL）或HBsAg水平降至LLOQ且最大降幅> 4 log10 IU/mL，2例受试者均观察到良好的anti-HBs和HBV特异性T细胞应答。
研究结论
BRII-835单药或联合BRII-179在所有剂量方案中耐受性良好，HBsAg水平相比基线的降幅相似。小部分联合治疗受试者中HBsAg的强效抑制与良好的HBV特异性抗体及T细胞应答有关。当所有受试者完成随访后将进一步分析数据。
肝霖君有话说
实现慢乙肝临床治愈的主要障碍为高病毒负荷及受损的机体免疫。本研究的初步数据显示BRII-839联合BRII-179在降低HBsAg水平的基础上可进一步恢复机体的HBV特异性免疫应答。主要研究者袁孟峰教授表示，这些数据进一步明确了BRII-835和BRII-179独特作用模式相互补的特点。但目前还暂时无随访结果的披露。
以往也有多项联合治疗研究披露了较好的结果，如RO7049389 + NA + PEG IFNα治疗48周可使约68%的初治慢乙肝患者实现HBsAg < 1000 IU/mL；BRII-835 + BRII-877在不同剂量方案的平均HBsAg降幅均> 2.5 log10 IU/mL；BRII-835与PEG IFNα初始联合治疗48周可使30%的患者实现HBsAg血清学转换（相关链接一，二）。更多的类似联合研究如AB-729 + PEG IFNα/VTP-300 + NA、GSK3228836 + PEG IFNα + NA等也正在进行当中。
直接抗病毒药物+免疫调节类药物的联合治疗方案是通往慢乙肝临床治愈的有效之路，但目前有较好疗效的乙肝新药都存在持久性不佳的问题，因此也有多项与PEG IFNα联合的研究开展，我们也将持续跟进这些研究的最新进展。
参考文献：
Yuen MF, Wong GL, Douglas M, et al. Preliminary safety and efficacy of the combination therapy of BRII-835 and BRII-179 treating chronic HBV infection. APASL2023. Abstract (FP13-68).
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【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2023年2月，含APASL 2023新药进展，独家整理)
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