编者按:第32届亚太肝脏研究协会年会(APASL2023)于当地时间2023年2月15日 - 19日在中国台湾召开,雨露肝霖将与大家分享会议中慢乙肝相关的重要内容。

近年来,乙肝导致的肝癌疾病负担依然非常严重(相关链接一),因此如何通过有效的抗病毒治疗策略降低肝癌发生风险仍是热点问题。2020年末,由中国肝炎防治基金会发起的“中国降低乙肝患者肝癌发生率研究(绿洲)工程项目(简称‘绿洲’项目)”正式启动,旨在通过建立全国多中心、前瞻性的真实世界队列,调查和分析目前中国慢性乙型病毒性肝炎的治疗情况,比较不同治疗方案下患者转归。截至2022年10月,已完成3万例患者的全部入组,并有部分患者已完成了48周的随访。

张文宏教授团队:高HBsAg慢乙肝人群的临床治愈策略

目前已有大量证据表明,相比核苷类似物(NA)治疗,聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)在降低乙肝表面抗原(HBsAg)和临床治愈方面有显著优势,尤其是基线HBsAg较低的人群,即PEG IFNα治疗的优势人群,我国专家团队牵头的珠峰项目、OSST研究、NEW SWITCH研究等结果都显示,HBsAg小于1500 IU/ml和HBsAg小于200 IU/ml或100 IU/ml的人群,接受基于PEG IFNα方案治疗48周的临床治愈率分别在20% - 40%和50% - 80%。然而,基线高HBsAg人群,既往聚焦的研究相对较少,部分分层研究中这一人群接受基于PEG IFNα方案治疗48周的临床治愈率也在1% - 5%不等。高HBsAg人群在临床上也被视为PEG IFNα治疗的非优势人群,这一人群的临床治愈策略,是目前临床的难点。

近期,复旦大学附属华山医院的张文宏教授团队在APASL2023报道了2篇“绿洲”项目的相关研究成果。团队在会议发言中指出,通过对绿洲项目截至分析时间点已经获得的48周随访数据分析,对基线高HBsAg慢乙肝人群的临床治愈这一难点问题给出了初步方案。

研究结果表明:无论经治或初治,基线HBsAg水平较高的患者接受不同方案的48周临床治愈率都非常低。然而,基线HBsAg水平较高的患者接受48周PEG IFNα治疗后有40%以上可降至较低的HBsAg水平,而HBsAg较低的PEG IFNα经治患者选择合适的时机通过再一轮48周的PEG IFNα治疗后仍有较高比例可实现临床治愈。这项研究为难治性患者通过分步骤间歇性PEG IFNα抗病毒治疗获取更高临床治愈提供了新路径。

一、基线高HBsAg水平的慢乙肝患者基于PEG IFNα治疗的临床治愈策略——“绿洲”项目1.5年阶段性数据分析结果

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研究方法

“绿洲”项目招募了来自中国32个省份的初治、NA经治和IFNα经治的慢乙肝患者。参与者接受基于PEG IFNα的治疗(IFNα组)或基于NA的治疗(NA组),并将随访五年。我们分析了招募完成时(项目启动后1.5年)在本项目中完成48周随访的所有受试者。

本次研究共分析了1508名初治患者(IFNα组1179 名,NA组329名)和156名IFNα经治患者(IFNα组128名,NA组28名)。

患者基线特征

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研究结果

对于基线HBsAg > 1500 IU/ml的初治患者, IFNα治疗组和NA治疗组HBsAg清除率都低于2%,且无显著差异;对于这一人群,基于IFNα的不同治疗方案(IFNα单药治疗或IFNα联合NA治疗)均不能显著提高HBsAg清除率。基线高HBsAg人群的临床治愈存在显著困难。

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然而,无论是初治患者还是IFNα经治患者,基线HBsAg水平较高的患者在PEG IFNα治疗48周后均有高比例转变至较低的HBsAg水平。基线HBsAg水平较高的初治患者中,43.3%经48周PEG IFNα治疗后HBsAg水平下降至≤ 1500 IU/ml。

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更重要的是,HBsAg基线水平较低的IFNα经治患者,在接受48周的PEG IFNα治疗后,有较高比例可以实现临床治愈。基线HBsAg ≤ 200 IU/mL的IFNα经治患者在新一轮的48周PEG IFNα治疗后有24.5%的获得HBsAg清除。

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研究结论

HBsAg高水平的初治患者接受PEG IFNα治疗48周较少能实现临床治愈,但是有40%以上的患者HBsAg可达到较低水平,且在这部分患者中,有较高比例可以通过再一轮的48周PEG IFNα治疗后获得临床治愈。这提示我们,如同将陡峭的山路转变为盘山公路,通过延长PEG IFNα治疗时间或采用间歇治疗逐步实现HBsAg的降低,可能是HBsAg高水平患者最终实现临床治愈的有效策略。


另一篇张文宏教授团队在APASL会议上分享的绿洲项目阶段性数据分析为一份壁报展示。

瞬时弹性成像(TE)检查是评估慢乙肝患者纤维化的首选替代方法。然而,在实践中,有时对纤维化评估的重视程度低于血清学和病毒学检查。另外,目前关于治疗和未治疗慢乙肝患者纤维化情况的数据有限。基于这一背景,张文宏教授团队通过对截至分析时间点全部入组患者的基线数据进行分析,初步描述了目前不同状态人群的肝纤维化分布状况。

研究结果表明:初治患者中,免疫活动期的慢乙肝患者中肝纤维化的比例很高。经治患者中,未实现完全病毒应答的患者纤维化比例显著高于实现完全病毒学应答者。聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)经治的患者纤维化比例显著低于核苷(NA)经治患者的比例,提示PEG IFNα可能在预防肝纤维化进展方面有更好的效果。

二、“绿洲”项目中慢乙肝患者的纤维化特征

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研究方法

该研究基于中国的多中心、前瞻性真实世界研究(“绿洲”项目)的基线数据进行分析。共纳入了3087例接受瞬时弹性成像(TE)检查的患者,其中包括1097例未接受治疗、1735例接受NA治疗(NA治疗组)和246例接受PEG IFNα治疗(IFNα治疗组)的患者。根据肝脏硬度测量(LSM)初步评估肝纤维化的严重程度。初治患者根据2018年AASLD指南,结合其血清学和病毒学指标,分为4个HBV感染阶段。经治患者按治疗方法和应答效果进行分类。所有的组间比较均根据年龄和性别进行了统计学调整。

患者基线特征

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研究结果

免疫耐受期(IT)、非活动性携带状态(IC)、HBeAg阴性免疫活动期(HBeAg-IA)和HBeAg阳性免疫活动期(HBeAg+IA)中,TE提示非纤维化患者的比例分别为73.7%、70.0%、48.8%和38.5%。在HBeAg-IA和HBeAg+IA患者中,有15.7%和23.9%的患者已经存在严重的纤维化或肝硬化。

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IFNα经治患者中,非纤维化的患者比例为70.7%,显著高于NA经治患者(P < 0.0001)。根据HBsAg水平进行分层后(≤ 200,200 - 1500,> 1500 IU/mL),IFNα经治患者中的无纤维化患者比例分别为76.1%、71.4%和66.7%,均高于NA经治患者,但差异无统计学意义。

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无论是在NA经治患者还是IFNα经治患者,HBV DNA低于检测下限的患者纤维化比例明显低于可检测到的患者(P < 0.0001)。

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研究结论

免疫活动期的患者中肝纤维化的比例很高,尤其是在HBeAg阳性的患者中。PEG IFNα治疗的患者纤维化比例低于NA治疗的患者。获得完全病毒学应答的患者纤维化比例明显低于未获得完全病毒学应答的患者。这些结果提示我们,免疫活动期患者尽早启动抗病毒治疗非常重要;实现完全病毒学应答是抗病毒治疗的基本目标,对延缓和预防纤维化进展非常重要;PEG IFNα可能在预防肝纤维化进展方面有更好的效果。

参考文献:

[1] Zhang QR, Sun F, YuYQ, et al. The functional cure strategies of patients with high HBsAg levels at baseline with interferon therapy (OASIS Project 1.5 Year Data). APASL2023, Abstracts (FP13-70).

[2] Zhang QR, Sun F, YuYQ, et al. The fibrosis profile of patients with chronic Hepatitis B (OASIS Project Baseline). APASL2023, Abstracts (EPB-052).

往期内容请点击

【中国派撷萃】张文宏教授:中国降低乙肝患者肝癌发生率研究(绿洲)工程项目研究进展(内附完整视频)

绿洲工程项目2021年管理工作会议在杭州召开

中国降低乙肝患者肝癌发生率研究(绿洲)工程项目启动,张文宏教授担任项目主要研究者


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