编者按：目前对ALT正常慢乙肝人群的关注度持续升高，已有多项临床研究表明ALT正常的慢乙肝患者有相当一部分存在显著的肝组织病理学改变（相关链接一、二）。然而，对于这些患者是否开始抗病毒治疗仍存在争议。

近期，来自中山大学附属第三医院感染科谢婵教授团队在Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology发表系统评价和荟萃分析发现：ALT水平正常或轻度升高的慢乙肝患者可以从抗病毒治疗中获益，特别是接受基于干扰素α（IFNα）治疗的患者疗效更好。

研究方法

搜索MEDLINE（PubMed）、EMBASE、Cochrane对照试验中央注册库和Web of Science数据库，以检索1990年1月至2020年10月期间发表的关于ALT水平≤ 2 ULN（ULN限度以原文为准）的抗病毒治疗和未治疗的慢乙肝患者之间病毒学变化的风险比（RRs）或风险差异（RDs）的相关研究。患者分为抗病毒治疗组[用核苷（酸）类似物（NAs）或IFNα治疗]和对照组（无治疗或安慰剂）；结局包括HBsAg清除率、HBsAg血清学转换率、HBeAg清除率、HBeAg血清学转换率、HBV DNA检测不到的比例。

研究特征

本研究最终纳入7篇文章和2篇摘要，共898名患者。大多数纳入的研究为随机对照试验（RCTs），有2项研究为非随机干预性试验。多数研究主要为男性成年患者，有2项研究分别纳入具有免疫耐受特征的HBV感染儿童和HBV产后妇女。除3项研究外，大多数患者为亚洲人。此外，2项试验在192周和144周评估结局，7项研究在96周内进行评估。

表1 纳入文献特征表

研究结果

01  抗病毒治疗组HBsAg清除率显著高于对照组，干扰素α治疗的患者HBsAg清除率和血清学转换率更高

与对照组相比，抗病毒治疗组HBsAg清除率显著较高（RR = 12.22, 95%CI: 4.28 - 34.95, P < 0.001）（图1a）。按HBeAg和HBV DNA的状态对患者进行分层分析，HBeAg阳性和HBV DNA > 20000 IU/mL（RR = 15.11，95%CI: 2.08 - 109.69，P = 0.007）与HBeAg阴性和HBV DNA ≤ 20000 IU/mL（RR = 9.93, 95%CI: 2.84 - 34.67, P < 0.001）的受试者均表现出优于对照组的HBsAg清除疗效（图1b）。

在IFNα治疗的研究中，接受治疗的HBsAg清除率显著高于对照组（RR = 11.19, 95%CI: 3.89 - 32.22, P < 0.001）。IFNα组和非IFNα组的HBsAg清除率存在显著差异（P = 0.010），结果表明IFNα治疗的慢乙肝HBsAg清除率较高（图1c）。按治疗策略分层，IFNα与NA联合治疗（RR = 9.83, 95%CI: 1.31 - 74.03, P = 0.030）和IFNα单药治疗（RR = 8.00, 95%CI: 1.11 - 57.49, P = 0.040）均表现出优于对照组的HBsAg清除疗效（图1d）。

图1 HBsAg清除的结果

与对照组相比，抗病毒治疗HBsAg血清学转换率显著更高（RR = 19.90, 95%CI: 2.75 - 144.09, P = 0.003）（图2a）。IFNα治疗的研究中，接受治疗与HBsAg血清学转换率显著升高相关（RR = 15.75, 95%CI: 2.19 - 113.47, P = 0.006）（图2b）。接受抗病毒治疗的患者，尤其是接受IFNα治疗的患者，更容易获得HBsAg血清学转换。

图2 HBsAg血清学转换的结果

02  IFNα治疗更有利于获得HBeAg清除和血清学转换

与对照组相比，抗病毒治疗在HBeAg清除率方面无显著差异（RR = 1.68, 95%CI: 0.14 - 19.67, P = 0.680；具有明显的异质性I=  75%）（图3a）。IFNα治疗的研究中，接受治疗与HBeAg清除率显著升高相关（RR = 23.86, 95%CI: 3.03 - 187.80, P = 0.003）（图3b）。只有接受基于IFNα的抗病毒治疗的患者更容易获得HBeAg清除。

图3 HBeAg清除的结果

与对照组相比，抗病毒治疗在HBeAg血清学转换率方面无显著差异（RR = 1.66，95%CI：0.32 - 8.60，P = 0.540；具有明显的异质性I= 53%）（图4a）。基于IFNα治疗的研究中，接受治疗与HBeAg血清学转换率显著升高相关（RR = 8.79，95%CI：1.68 - 45.95，P = 0.010）。非IFNα治疗方案的研究中，两组之间的HBeAg血清学转换率没有显著差异（RR = 0.90，95%CI：0.15 - 5.38，P = 0.910）（图4b）。在短期亚组中，抗病毒治疗表现出优于对照组的HBeAg血清学转换疗效（RR = 6.34，95%CI：1.51 - 26.52，P = 0.010）（图4d）。总得来说，只有接受基于IFNα的抗病毒治疗的患者更容易获得HBeAg血清学转换。

图4 HBeAg血清学转换的结果

03  接受抗病毒治疗的患者容易实现HBV DNA检测不到

与对照组相比，接受抗病毒治疗的患者的HBV DNA检测不到的比例显著更高（RR = 11.89, 95%CI: 2.44 - 57.89, P = 0.002；具有明显的异质性I= 92%）（图5a）。基于IFNα治疗的研究中，接受治疗与HBV DNA检测不到率显著升高有关（RR = 29.14, 95%CI: 7.43 - 114.28, P < 0.001）；在非IFNα治疗方案的研究中，两组之间在HBV DNA检测不到方面没有显著差异（RR = 4.93, 95%CI: 0.96 - 25.41, P = 0.06）。在两个亚组（基于IFNα治疗亚组和非IFNα亚组）之间无显著差异（图5b）。在联合治疗组中，治疗组表现出优于对照组的疗效（RR = 71.71, 95% CI: 4.56 - 1128.43, P = 0.002）（图5c）。总的来说，抗病毒治疗的患者容易实现HBV DNA检测不到。

图5 检测不到HBV DNA的结果

肝霖君有话说

该研究通过荟萃分析表明ALT水平正常或轻度升高的慢乙肝患者，抗病毒治疗提高了患者疗效获益。根据治疗策略、治疗持续时间或基线参数进行分层分析，结果表明接受干扰素α治疗的患者更易获得HBsAg清除/血清学转换，HBeAg清除/血清学转换。在以往报道的研究中也有相似结论。

临床研究发现，有相当一部分的ALT持续正常慢乙肝患者的肝组织出现了明显的病理改变。并且随着患者年龄增长，其肝组织炎症以及纤维化程度会逐渐加重（相关链接一、二、三、四）。因此，扩大慢乙肝抗病毒治疗适应证是必然趋势，ALT正常或轻度升高慢乙肝人群应尽早积极进行合理有效的抗病毒治疗，争取追求临床治愈，进而阻止肝脏组织学进展，达到远期获益。

参考文献：

Chen X, Zheng X, Wu H,et al. Virological Changes of Chronic Hepatitis B Patients with Minimally Elevated Levels of Alanine Aminotransferase: A  Meta-Analysis and Systematic Review[J]. Can J Gastroenterol Hepatol. 2022:7499492.

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