编者按：HBsAg和HBsAb共存是HBV感染的一类非典型血清学模式，这种现象与慢乙肝患者显著肝纤维化和肝硬化的关系尚不清楚。近期，南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授团队在JAMA Network Open（IF: 13.353）上发表的一项横断面研究显示：HBsAg和HBsAb共存在乙肝病毒感染中并不常见，发生率仅4.2%，但HBsAg和HBsAb共存通常与晚期肝脏疾病如显著肝纤维化和肝硬化相关，是显著肝纤维化和肝硬化的独立危险因素，尤其是在HBeAg阴性患者中，提示应密切监测HBsAg和HBsAb共存慢乙肝患者的肝纤维化和肝硬化进展。

研究方法

本研究是一项回顾性横断面研究，连续纳入6534例于2015年1月10日至2021年3月31日期间来自南京大学医学院附属鼓楼医院和淮安市第四人民医院未经治疗的慢乙肝患者。使用APRI指数（AST/血小板比率）、FIB-4指数（包括年龄、AST水平、ALT水平和血小板计数）、瞬时弹性成像或超声检查来确定患者的显著肝纤维化和肝硬化。主要结局是HBsAg和HBsAb共存与无HBsAg和HBsAb共存患者的显著肝纤维化和肝硬化的发生率。

至少符合1项的患者定义为显著肝纤维化：1）APRI ≥ 1.5；2）FIB-4 ≥ 3.25；3）肝脏硬度值≥ 8 kPa。至少符合1项定义为肝硬化：1）APRI ≥ 2.0；2）FIB-4 ≥ 6.5；3）肝脏硬度值≥ 11 kPa；4）超声提示肝硬化。HBsAg和HBsAb共存定义为：血清HBsAg ≥ 0.05 IU/mL且HBsAb ≥ 10 mIU/mL。

研究结果

01  未治疗慢乙肝患者中，HBsAg和HBsAb共存发生率较低，仅4.2%

6534例未治疗慢乙肝患者中，男性61.7%（4033例），中位（IQR）年龄41.0（33.0 - 52.0）岁。共277例（4.2%）患者HBsAg和HBsAb共存。与HBsAg阳性但HBsAb阴性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者的年龄、ALT及AST水平更高；血小板计数以及白蛋白水平更低。病毒学方面，HBsAg和HBsAb共存患者的HBeAg阳性比例更高（44.4% vs. 33.8%；P < 0.001），HBV DNA水平也较高（IQR 4.2 log10 IU/mL vs. 3.4 log10 IU/mL；P = 0.045），但HBsAg水平较低（IQR 2.8 log10 IU/mL vs. 3.3 log10 IU/mL；P < 0.001）。

HBsAb阴性和阳性慢乙肝患者的临床特征比较

02  HBsAg和HBsAb共存的慢乙肝患者中显著肝纤维化和肝硬化的比例更高

与HBsAg阳性但HBsAb阴性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者的APRI评分（IQR 0.5 vs. 0.4；P < 0.001）和FIB-4评分（IQR 1.4 vs. 1.1；P < 0.001）显著更高。根据APRI的cut off值， HBsAg和HBsAb共存患者显著肝纤维化（23.5% vs. 16.8%; P = 0.004）和肝硬化（18.1% vs. 13.0%; P = 0.02）的患者比例均显著更高。根据FIB-4的cut off值，HBsAg和HBsAb共存患者显著肝纤维化（19.1% vs. 14.7%; P = 0.04）的患者比例显著更高，但两组肝硬化（7.2% vs. 6.3%; P = 0.55）的患者比例相似。

在4152例有腹部超声数据的患者中，HBsAg和HBsAb共存患者发生肝硬化的患者比例显著高于HBsAb阴性患者（24.8% vs. 12.9%; P < 0.001）。在716例有LSM数据的患者中，HBsAg和HBsAb共存患者的LSM值显著高于HBsAb阴性患者（IQR 7.5 kPa vs. 6.3  kPa; P = 0.003）。根据LSM的cut off值，HBsAg和HBsAb共存患者发生显著肝纤维化(40.5% vs. 26.0%; P = 0.04）及肝硬化（19.0% vs. 8.6%; P = 0.02）的患者比例显著高于HBsAb阴性患者。根据显著纤维化和肝硬化的定义，与HBsAg阳性但HBsAb阴性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者显著肝纤维化（36.8% vs. 22.5%）和肝硬化（31.4% vs. 19.2%）的比例显著更高。

HBsAb阴性和阳性慢乙肝患者的肝纤维化分期比较

共有303例患者的肝活检数据可用于分析，其中13例（4.3%）为HBsAg和HBsAb共存患者。HBsAg和HBsAb共存患者与HBsAb阴性患者的临床特征相似。但HBsAg和HBsAb共存患者中存在显著肝纤维化（61.5% vs. 32.1%; P = 0.03）和肝硬化（15.4% vs. 3.1%; P = 0.02）的比例显著更高。

HBsAb阴性和阳性患者的肝活检临床结果比较

03  在HBeAg阴性患者中，HBsAg和HBsAb共存患者的显著肝纤维化、肝硬化的比例普遍更高

根据HBeAg状态进行亚组分析：在HBeAg阴性组中，HBsAg和HBsAb共存患者的APRI评分显著高于HBsAb阴性患者（IQR 0.4 vs. 0.3; P = 0.008），显著肝纤维化的患者比例也更高（APRI评分≥ 1.5，17.5% vs. 11.0%; P = 0.01）。

根据腹部超声检查结果，在HBeAg阳性组和HBeAg阴性组中，HBsAg和HBsAb共存患者的肝硬化比例均显著高于HBsAb阴性患者（HBeAg阳性组：28.8% vs. 15.4%; P = 0.003; HBeAg阴性组：21.6% vs. 11.7%; P = 0.005）。

在HBeAg阴性患者中，HBsAg和HBsAb共存患者的LSM值显著高于HBsAb阴性患者（IQR 7.7 kPa vs. 6.3 kPa; P = 0.003）；显著肝纤维化（45.8% vs. 25.7%; P = 0.03）及肝硬化（20.8% vs. 7.3%; P = 0.02）的患者比例显著升高。

根据HBeAg状态，通过无创检测分析HBsAb阴性和阳性患者的肝纤维化和肝硬化情况

04  多因素分析显示HBsAg和HBsAb共存是慢乙肝患者疾病进展的独立危险因素

多因素分析发现，HBsAg和HBsAb共存是慢乙肝患者显著肝纤维化（OR, 2.29; 95%CI 1.56 - 3.38; P < 0.001）和肝硬化（OR, 1.73; 95%CI 1.12 - 2.68; P = 0.01）的独立危险因素。

慢乙肝患者显著肝纤维化和肝硬化的危险因素分析

肝霖君有话说

本研究探讨了真实世界中大量慢乙肝患者中HBsAg和HBsAb共存患者的流行病学和临床特征，结果显示HBsAg和HBsAb共存的比例较低，仅4.2%。但HBsAg和HBsAb共存的慢乙肝患者的显著肝纤维化和肝硬化的比例更高，两者共存是显著肝纤维化和肝硬化的独立危险因素，尤其是HBeAg阴性患者。而HBsAg和HBsAb共存患者的HBV DNA水平和HBeAg阳性比例更高，感染持续时间较长（患者的中位年龄更大），可能是HBsAg和HBsAb共存患者预后较差的部分原因。

目前，慢乙肝患者中HBsAg和HBsAb共存的机制尚不清楚，可能与pre-S/S基因的变异或缺失以及S蛋白的变异有关，细胞毒性效应也可能是这类患者临床预后较差的重要原因。因此，对于HBsAg和HBsAb共存患者，在随访过程中应密切监测和关注显著肝纤维化和肝硬化的潜在进展，以及时开展抗病毒治疗以阻止疾病的进展，而对于HBsAg和HBsAb共存发生的确切机制仍需进一步研究。

参考文献：

Wang J, Ding W, Liu J, et al. Association of Coexistent Hepatitis B Surface Antigen and Antibody With Severe Liver Fibrosis and Cirrhosis in Treatment-Naive Patients With Chronic Hepatitis B[J]. JAMA Netw Open. 2022, 5(6): e2216485.

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