编者按:聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)具有抗病毒和免疫调节的双重功能。适应性免疫应答对HBV清除至关重要,反映了PEG IFNα治疗慢性乙型肝炎(CHB)的免疫调节功效,已有多项研究探索了PEG IFNα治疗过程中的免疫机制,但在治疗期间T细胞表面部分重要共抑制分子的动态变化仍需进一步阐明。

程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)作为抑制性受体,在慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者的衰竭T细胞上表达最高;PD-L1是PD-1的配体之一,在HBV感染的肝细胞中表达增加。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白-3(TIM-3)在衰竭T细胞表面过表达,可通过促进CD8+ T细胞衰竭而负向调控T细胞应答。HBV感染患者CD4+ CD25+ T细胞的频率显著高于健康者,具有抑制其他T细胞活化的功能。

【期刊导读】T细胞亚群可参与预测PEG IFNα治疗HBeAg阳性初治慢乙肝患者的疗效

近期,来自苏州市第五人民医院的朱传武教授团队在International Journal of General Medicine发表成果,探讨了T细胞亚群对PEG IFNα治疗慢乙肝患者疗效的预测价值,结果显示:HBeAg阳性慢乙肝患者经PEG IFNα治疗后CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high抑制性T细胞亚群比例显著下降;CD4+ CD25high T细胞联合基线ALT和HBV DNA可预测PEG IFNα的疗效。

研究方法

纳入2018年在苏州市第五人民医院住院的65例CHB患者,HBeAg阳性,血清HBV DNA > 5 log10 IU/mL,血清ALT升高2 - 10 ULN(ULN为40 IU/L)。在开始PEG IFNα治疗前,所有患者均未接受免疫调节剂治疗以及抗病毒治疗。28例在本院体检的健康者作为对照组。

所有患者均接受PEG IFNα治疗52周,皮下注射,180 μg/QW。若PEG IFNα治疗24周后HBV DNA水平较基线下降< 2 log10 IU/mL,则加用恩替卡韦0.5 mg/d。在PEG IFNα治疗期间,每月检测肝功能和血细胞计数,每3个月检测HBV血清学标志物和HBV DNA。在基线和治疗第52周检测CD8+ PD-1+,CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T细胞的比例。

在第52周,ALT < 40 IU/L或HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL或HBeAg血清学转换的患者定义为应答者,其余患者定义为无应答者。血清学应答(SR)定义为HBeAg血清学转换联合应答(CR)定义为治疗结束时(EOT,第52周)HBeAg血清学转换、ALT < 40 IU/L和HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL。

患者特征

治疗第52周,89.2%(58例)患者ALT < 40 IU/L,66.2%(43例)患者HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL(其中3例在第24周加用恩替卡韦治疗),49.2%(32例)患者获得HBeAg血清学转换(SR)。获得SR的患者中有52.3%(34例)获得联合应答(CR)。

CHB组与健康对照组的性别、年龄无统计学差异(P> 0.05)。在T细胞亚群变量中,CHB组与对照组的CD8+ PD-1+,CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T细胞比例有统计学差异(P< 0.05),CHB组均显著高于对照组(P< 0.05)。

表1:患者特征

研究结果

01 PEG IFNα治疗可降低慢乙肝患者抑制性T细胞亚群比例

在PEG IFNα治疗后,CD8+ PD-1+ T细胞比例略有下降,CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T细胞的比例显著降低。CHB组在PEG IFNα治疗前CD8+ PD-1+、CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T细胞比例均显著高于对照组,但治疗结束时这三种T细胞亚群比例降为与对照组无显著差异。

图1:慢乙肝患者与对照组的抑制性T细胞亚群比较

02 ALT < 40 IU/L的慢乙肝患者在治疗52周后部分抑制性T细胞亚群比例显著降低

在ALT < 40 IU/L组,CD8+ PD-1+ T细胞的比例在治疗期间无明显变化,而CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T细胞的比例显著降低。在ALT ≥ 40 IU/L组,三种T细胞亚群的比例在PEG IFNα治疗前后无显著差异。但ALT < 40 IU/L组治疗后CD4+ CD25high T细胞比例显著低于ALT ≥ 40 IU/L组。

图2:PEG IFNα治疗前后,不同ALT水平的慢乙肝患者的抑制性T细胞亚群比较

03 HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL的慢乙肝患者在治疗52周后抑制性T细胞亚群比例显著降低

治疗52周后HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL组的CD8+ PD-1+,CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T细胞比例显著降低。HBV DNA ≥ 2.7 log10 IU/mL组的三种T细胞亚群比例在治疗前后无显著差异。治疗结束时HBV DNA ≥ 2.7 log10 IU/mL组的CD8+ PD-1+和CD4+ CD25high T细胞比例显著高于HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL组。

图3:PEG IFNα治疗前后,不同HBV DNA水平的 慢乙肝患者抑制性T细胞亚群比较

04 第52周获得HBeAg血清学转换的慢乙肝患者抑制性T细胞亚群比例显著降低

治疗52周后,获得HBeAg血清学转换患者的CD8+ PD-1+,CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T细胞比例显著降低,且显著低于未获得HBeAg血清学转换的患者。HBeAg血清学转换患者基线CD4+ CD25high T细胞比例显著高于未获得HBeAg血清学转换患者,治疗52周后三种T细胞亚群的比例均显著低于未获得HBeAg血清学转换患者。

图4:PEG IFNα治疗前后, 不同治疗应答人群的抑制性T细胞亚群比较

05 基线ALT、HBV DNA和CD4+ CD25high T细胞构成的模型可预测HBeAg阳性初治慢乙肝患者PEG IFNα治疗的疗效

基线ALT水平与治疗后CD8+ PD-1+和CD4+ CD25high T细胞呈负相关。基线HBV DNA水平与治疗后CD8+ PD-1+,CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T细胞呈正相关。基线CD4+ CD25high T细胞比例与基线ALT水平呈正相关,与基线HBV DNA,治疗后CD8+ PD-1+和CD8+ Tim-3+ T细胞呈负相关。

图5:经PEG IFNα治疗的慢乙肝患者 抑制性T细胞亚群与临床特征的相关性分析

逐步logistic回归分析表明基线CD4+ CD25high T细胞比例、基线ALT和HBV DNA是预测慢乙肝患者获得SR的独立因素。联合三者构建疗效预测模型,得出若0.028 * ALT + 0.178 * CD4+ CD25high T细胞-1.583 * HBV DNA ≥ -5.13,可预测患者获得SR;若0.006 * ALT + 0.158 * CD4+ CD25high T细胞-1.848 * HBV DNA ≥ -10.256,可预测患者获得CR。由CD4+ CD25high T细胞、基线ALT和HBV DNA构成的预测模型,可很好地预测HBeAg阳性初治慢乙肝患者PEG IFNα治疗的疗效。

图6:预测PEG IFNα治疗获得血清学应答 和联合应答的ROC曲线分析

肝霖君有话说

已有多种生物学标志物可用于预测PEG IFNα治疗慢乙肝患者的疗效(相关链接一)。本研究显示PEG IFNα治疗可降低HBeAg阳性慢乙肝患者CD8+ PD-1+,CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high抑制性T细胞的比例,由CD4+ CD25high T细胞、基线ALT和HBV DNA构成的最佳模型可用于预测PEG IFNα治疗HBeAg阳性初治慢乙肝患者的疗效。

此外,多项研究对PEG IFNα治疗所涉及的免疫调控机制进行了探索(T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞等)(相关链接一),基于PEG IFNα的治疗策略能临床治愈慢乙肝也得益于其强大的免疫调节能力,因此免疫相关因素可能也可作为疗效预测的良好指标,但临床应用仍有更多的挑战。

参考文献:

Zhu L, Li J, Xu JC, et al. Significance of T-Cell Subsets for Clinical Response to Peginterferon Alfa-2a Therapy in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients [J]. Int J Gen Med, 2022, 15: 4441-4451.


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