编者按:第73届美国肝病研究学会年会(AASLD 2022)于当地时间2022年11月4日 - 8日在美国召开。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展,肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

AB-729是Arbutus Biopharma公司开发的一款N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联、单触发、泛基因型siRNA药物,能阻断各种HBV RNA转录,抑制HBV复制和病毒抗原产生。AB-729正处于联合治疗慢乙肝的II期研究阶段。AB-101是Arbutus Biopharma公司开发的一款口服小分子PD-L1抑制剂,目前处于临床前研究阶段。

【AASLD2022速递】乙肝新药AB-729联合治疗的研究进展汇总

VBR(Vebicorvir, ABI-H0731)是Assembly Biosciences公司开发的第一代衣壳抑制剂,前期研究发现包含VBR的三联疗法相比不包含VBR的二联疗法在多个疗效结局上未显示出额外获益,目前已停止该产品的开发,仅保留VBR + AB-729 + NA的一项IIa期研究还在进行中(相关链接)。

在AASLD 2022大会摘要中公布了3项AB-729联合治疗相关研究进展,发现通过AB-729 + NA治疗后达NA停药标准的患者在延长随访期间具有一定的持久性,但HBsAg、HBV DNA水平仍有回升;AB-729 + AB-101增强了小鼠模型中HBV特异性免疫应答;而在AB-729 + NA的二联疗法中添加VBR并未进一步提高抗病毒疗效。

研究一  AB-729 + NA治疗后达NA停药标准的患者在延长随访期间有一定的持久性

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研究方法

AB-729-001研究由3部分组成,旨在评估单剂量和重复剂量AB-729在健康受试者和初治或NA经治达病毒学抑制的慢乙肝受试者中的安全性和疗效。第3部分为针对慢乙肝受试者的开放标签重复剂量研究,具体分组及给药方案如下:

NA经治获病毒学抑制的受试者:

队列E:AB-729 60 mg,Q4W,n = 7;

队列F:AB-729 60 mg,Q8W,n = 7;

队列I:AB-729 90 mg,Q8W,n = 6;

队列J:AB-729 90 mg,Q12W,n = 7;

队列K:AB-729 90 mg,Q8W,n = 7,HBeAg阳性;

初治受试者,HBV DNA+,联合TDF治疗:

队列G:AB-729 90 mg,Q8W,n = 7。

其中队列E、F、I、J、G均纳入HBeAg阳性或HBeAg阴性受试者。最长疗程48周。完成AB-729治疗并在末次给药后至少24周符合NA停药标准的受试者可停用NA:ALT < 2 × ULN、HBeAg阴性、HBV DNA检测不到及连续两次随访HBsAg < 100 IU/mL。

如果患者符合以下情况将重新启动NA治疗:持续ALT升高≥ 2 × 基线且≥ 2-5 × ULN,以及HBV DNA > 2000 IU/mL,持续12周;持续ALT升高≥ 2 × 基线且≥ 5-10 × ULN,以及HBV DNA > 2000 IU/mL,持续4周;经重复确认HBV DNA > 20,000 IU/mL,无论ALT水平是否变化;经重复确认ALT > 10 × ULN;ALT >基线且> ULN,以及经重复确认直接或总胆红素增加≥ 2 × ULN且≥ 2 × 基线,或经重复确认INR较基线增加≥ 0.5。临床/生化学复发定义为HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT ≥ 2 × ULN。

研究结果

队列K中有2例受试者实现HBsAg < LLOQ且HBsAb转阳(5.08 - 11.18 mlU/mL);末次给药后第12周HBeAg水平相比基线的平均变化为-0.93(0.24)log10 IU/mL,有1例受试者间歇性达到HBeAg < LLOQ,但无受试者获HBeAg血清学转换;无受试者达到NA停药标准(所有受试者均残留可检测水平的HBeAg)。随访期间未发现安全事件。

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队列K受试者HBsAg和HBeAg水平变化

所有队列共有9例受试者实现NA停药。受试者53在NA停药后随访第20周HBV DNA水平上升至4670 IU/mL,未观察到ALT升高或安全信号,该受试者应研究者要求重新启动NA治疗。无受试者达NA再治疗或临床/生化学复发标准。

NA停药的9例受试者中有3例HBV DNA水平短暂升高后又自发下降,暗示宿主自身的免疫控制。HBV DNA水平的变化与HBsAg水平的变化无关。NA初治受试者相比NA经治6年及以上达病毒学抑制受试者并非更易复发或复发更快。NA的药物种类(ETV、TDF或TAF)不影响停药后病毒学参数的变化。在所有停药受试者中未观察到ALT急性升高。

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9例NA停药受试者的基线特征及停药后病毒标志物的变化

研究结论

AB-729治疗使HBeAg阳性受试者获得较明显而持久的HBsAg降低,证实了其抗病毒作用不受HBeAg状态的影响。达NA停药标准的9例受试者在12-44周停药随访期间无临床/生化学复发证据,维持HBV DNA和HBsAg低水平,以上数据支持继续评估AB-729联合治疗慢乙肝的疗效。

研究二  AB-729 + AB-101联合治疗增强小鼠HBV特异性免疫应答

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研究方法

免疫活性人源化hPD-1/hPD-L1 C57BL/6小鼠感染AAV-HBV形成慢乙肝耐受模型,用于评估GalNAc-siRNA单用或联合PD-L1抑制剂(AB-101或Atezolizumab)的效果。病毒血症和抗原血症也有被评估。通过T细胞荧光斑点和流式细胞术评估所有和HBV特异性T细胞来研究小鼠的免疫激活,通过测定抗-HBs水平来评估体液免疫应答。

研究结果

单剂量AB-729治疗使血清HBsAg降低3.0 log10,在第一次给药后4周给予第二剂AB-729进一步降低了血清HBsAg水平。单用AB-101或Atezolizumab未导致HBV标志物的改变。与单用AB-729或AB-101相比,AB-729 + AB-101联合治疗使HBV特异性T细胞产生IFN-γ、TNF-α或IL-2的水平增加3.5或5倍。与单一疗法相比,AB-729 + AB-101联合治疗还观察到HBV特异性CD8 T细胞(2倍)和循环性CD8以及CD4 T细胞(1.8倍)增加。AB-729 + AB-101联合治疗也增加了anti-HBs水平。相比之下,AB-729 + Atezolizumab联合治疗并未导致HBV特异性T细胞频率的增加。

研究结论

综合以上数据,GalNAc-siRNA联合小分子PD-L1抑制剂可能增强HBV特异性免疫应答,这也是慢乙肝功能性治愈的关键驱动因素。

研究三7  AB-729 + NA的二联疗法加用VBR未提高抗病毒疗效

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研究方法

65例HBeAg阴性、NA经治获病毒学抑制的慢乙肝受试者被随机分为VBR + NA(NrtI,n = 16)、 AB-729 + NA(n = 17)或VBR + AB-729 + NA(n = 32)治疗组,治疗疗程48周,随访48周。其中VBR 300 mg,QD,口服给药;AB-729 60 mg,Q8W,皮下注射给药;维持当前的NA治疗。根据第48周实验室结果,符合以下标准的患者将停止所有治疗,进入随访期:ALT < 2 × ULN + HBV DNA < LLOQ + HBsAg < 100 IU/mL,其他患者在随访期间继续NA单药治疗。

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研究结果

不同治疗组的基线特征相似:所有患者的HBV DNA < LLOQ;HBV RNA ≥ LLOQ,其平均值在1.2 - 1.4 log10IU/mL之间;VBR + NA组、AB-729 + NA组和VBR + AB-729 + NA组分别有31.3%、17.6%和28.1%的患者HBcrAg < LLOQ;56/65(86.2%)的患者入组时ALT正常。

HBsAg、HBV RNA和HBcrAg在VBR + NA组几乎没有变化,在AB-729 + NA组和VBR + AB-729 + NA组下降程度相似。治疗和随访期间达HBsAg< 100 IU/mL和< 10 IU/mL的患者比例在AB-729 + NA和VBR + AB-729 + NA组相近,无患者实现HBsAg清除或血清学转换。第48周所有有数据患者的HBV DNA < LLOQ(n = 12)。

治疗期间,VBR + NA组ALT水平几乎无变化,AB-729 + NA组和VBR + AB-729 + NA组观察到ALT水平升高可能与AB-729给药相关。

完成48周治疗且可用数据能用来判定NA停药标准的患者中,VBR + NA组、AB-729 + NA组和VBR + AB-729 + NA组分别有0%(0/1)、100%(2/2)和75%(3/4)的患者实现NA停药。

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治疗及随访期间病毒标志物变化

总体而言,治疗的耐受性良好。VBR + NA组、 AB-729 + NA组和VBR + AB-729 + NA组TEAEs发生率分别为75.0%、70.6%和81.3%,大多数TEAEs为1级或2级,治疗期间最常见的TEAE为COVID-19和头痛。5例患者由于TEAEs导致停药,其中VBR + NA组、AB-729 + NA组和VBR + AB-729 + NA组分别有1例、1例和3例。大多数实验室检查异常为1级或2级,VBR + NA组、AB-729 + NA组和VBR + AB-729 + NA组发生3级实验室检查异常的比例分别为6.3%、17.6%和18.8%(肌酸激酶、葡萄糖、ALT、甘油三酯和胆固醇升高);发生4级实验室检查异常的比例分别为6.3%、0%和6.3%(肌酸激酶和甘油三酯升高,中性粒细胞减少)。

研究结论

所有给药方案的耐受性良好。中期数据表明,相比AB-729 + NA,VBR + AB-729 + NA治疗并未带来更大的病毒标志物水平的改善;在48周治疗期间无患者实现HBsAg清除或血清学转换。未来将进一步报道停止所有治疗以及维持NA治疗患者的后期数据。

肝霖君有话说

AB-729联合NA治疗48周达到NA停药的患者在延长随访期间虽能持续抑制各种病毒标志物水平,无患者出现临床/生化学复发,但可以观察到延长随访期间大部分患者的HBsAg、HBV DNA水平都有一定程度的回升,这与前期的初步随访数据一致(相关链接)。若继续延长随访时间这部分患者很有可能复发。故AB-729对HBV的有效抑制作用可能需要联合其他药物来避免停药复发问题,从目前研究结果来看,联合衣壳抑制剂VBR并未获得额外获益,这也标志着VBR仅保留的一项研究即将以失败告终;联合免疫调节类药物AB-101能增强小鼠模型的HBV特异性免疫应答,其在临床上的确切效果有待后续研究证实。据此来看,AB-729的最优联合治疗方案将在持续探索中。

参考文献:

[1] Yuen MF, Holmes J, Strasser SI, et al. Hepatitis B viral control maintained during extended follow up of HBeAg- chronic hepatitis B (CHB) subjects who discontinued nucleos(t)ide analogue (NA) therapy after completion of AB-729 treatment, and in HBeAg+ subjects still on NA therapy. AASLD2022. Poster (5047).

[2] Thi EP, Graves I, Mondal A, et al. Combination Treatment with HBV-Targeting GalNAc-siRNA and Small-Molecule PD-L1 Inhibitor Increases HBV-Specific Immune Responses in a Chronic Hepatitis B Infection Mouse Model. AASLD2022. Abstract (1221).

[3] George J, Petrova DS, Antonov K, et al. Evaluation of the Vebicorvir, NRTI and AB-729 Combination in virologically Suppressed Patients with HBeAg Negative Chronic Hepatitis B Virus Infection: Interim Analysis from an Open Label Phase 2 Study. AASLD2022. Poster (5064).

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