编者按:第73届美国肝病研究学会年会(AASLD 2022)于当地时间2022年11月4日 - 8日在美国召开。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展,肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

VIR-2218是Alnylam和Vir Biotechnology合作研发的RNAi类乙肝新药,前期数据显示能有效降低慢乙肝患者HBsAg水平,且治疗时间越长效果越显著和持久;VIR-3434是Vir Biotechnology研发的全人源单克隆抗体,I期研究中单剂量给药呈剂量依赖性地降低核苷经治患者HBsAg水平(相关链接)。当前腾盛博药已引进VIR-2218和VIR-3434的大中华区权益。

【AASLD2022速递】乙肝新药VIR-2218与VIR-3434的研究进展

在AASLD 2022大会摘要中公布了一项VIR-3434单药治疗的研究结果和两项VIR-2218联合治疗的研究结果,数据显示:单剂量VIR-3434能使初治慢乙肝患者HBV DNA和HBsAg水平迅速下降;VIR-2218联合VIR-3434有效降低了慢乙肝患者HBsAg水平;VIR-2218联合聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)也有效降低了慢乙肝患者HBsAg水平,其中初始联合治疗效果更佳,且治疗时间越长抗HBV效果越显著,初始联合治疗48周可使30.8%的患者实现HBsAg血清学转换。

研究一  初治慢乙肝患者单剂量VIR-3434给药后HBV DNA和HBsAg下降明显

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研究方法

这是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量的I期研究,VIR-3434经皮下注射给健康成人受试者和慢性HBV感染者。其中Part D纳入初治、HBV DNA ≥ 1000 IU/mL的受试者,分为75 mg、300 mg两个剂量队列,每个队列的8例受试者以6 : 2的比例随机接受单剂量VIR-3434或安慰剂。

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研究结果

单剂量VIR-3434耐受性良好,所有AEs均为1级或2级。300 mg组相比75 mg组或安慰剂组报道的AEs更多;最常见的治疗相关AEs包括发热(n = 3)和关节痛(n = 3),均发生在300 mg组并在发病后1天内消退。未观察到肝脏安全参数相关的临床显著变化或因AEs导致的停药。

75 mg组和300 mg组从基线到最低点的平均HBsAg变化分别为-1.77和-1.83 log10 IU/mL,平均HBV DNA变化分别为-1.40和-2.03 log10 IU/mL。在两个队列中,11/12的受试者实现了HBsAg降低> 1 log10 IU/mL,11/12的受试者实现了HBV DNA降低> 1 log10 IU/mL。75 mg组1例基线HBsAg水平为106,826 IU/mL的受试者未实现HBsAg降低> 1 log10 IU/mL,但在最低点HBsAg下降> 35,000 IU/mL。大多数受试者的HBsAg和HBV DNA水平变化遵循类似的动力学。300 mg组有1例受试者在第8周HBV DNA相比基线降低了4 log10 IU/mL,但HBsAg恢复到了基线水平。

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研究结论

初治伴病毒血症的慢性HBV感染受试者接受VIR-3434治疗的耐受性良好,不良事件多为轻度至中度。单剂量VIR-3434 75 mg或300 mg能使大多数患者的HBV DNA和HBsAg水平快速降低,两者的平均降幅相似;后期反弹可能归因于患者具有较高的HBsAg负担;尽管血清中亚病毒颗粒多于病毒颗粒,HBV DNA和HBsAg的降低遵循相似的应答模式。这些早期数据支持进一步评估VIR-3434作为初治伴持续病毒血症的慢性HBV感染者临床治愈的疗法。

研究二  VIR-2218联合VIR-3434有效降低慢乙肝患者HBsAg水平

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研究方法

该项开放标签II期研究纳入核苷经治≥ 2个月的慢性HBV感染成人受试者。队列2和队列3中所有受试者在筛查时HBsAg < 3000 IU/mL。具体给药方案如下:

队列1:在第1天和第4、8、12、16、20周接受200 mg VIR-2218共6剂(Q4W),并在第16至20周接受75 mg VIR-3434共5剂(QW)。

队列2:在第1天和第4、8周接受200 mg VIR-2218共3剂(Q4W),并在第1天至第11周接受18 mg VIR-3434共12剂(QW)。

队列3:在第1天和第4、8周接受200 mg VIR-2218共3剂(Q4W),并在第1天至第11周接受75 mg VIR-3434共12剂(QW)。

研究结果

共有40例受试者纳入队列1(n = 17)、2(n = 4)和3(n = 19)。所有受试者均实现了HBsAg较基线降低> 1.5 log10 IU/mL。队列1、2、3从基线到最低点的平均(±标准差)HBsAg变化分别为-2.9 ± 0.7、-2.7 ± 0.3和-2.8 ± 0.6 log10 IU/mL。所有接受VIR-3434治疗的受试者均实现了最低点HBsAg水平< 20 IU/mL。

18例受试者(45%)报道了不良事件(AEs)。除了队列3中有1例与研究药物无关的3级肌酸激酶升高的AE,其他AEs均为1级或2级。没有严重的AEs或因AEs停药。后续随访正在进行中。

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研究结论

VIR-2218和VIR-3434联合治疗通常耐受性良好,AEs大多为轻度。所有的联合治疗方案在最低点的平均HBsAg降幅均> 2.5 log10 IU/mL。以上数据支持继续开发VIR-2218 + VIR-3434联合治疗方案用于抗慢性HBV感染。

研究三  VIR-2218初始联合PEG IFNα治疗时间越长,HBsAg血清学转换率越高

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研究方法

该项开放标签的II期研究纳入非肝硬化、获病毒学抑制的慢性HBV感染成人受试者。研究包括5个队列,其中VIR-2218(200 mg)每4周皮下注射1次,PEG IFNα(180 μg)每周皮下注射1次:

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研究结果

大多数不良事件≤ 2级;共报道了3起严重的不良事件;各治疗组对ALT、中性粒细胞和血小板水平的影响与PEG IFNα的已知作用一致。

同时启动VIR-2218 + PEG IFNα治疗的受试者在48周内HBsAg降幅更大;VIR-2218 + PEG IFNα联合治疗时间越长,HBsAg水平越低。

队列1、2、3、4、5分别有0%、6.7%、5.6%、22.2%、30.8%的受试者在48周内实现HBsAg清除,队列5中实现HBsAg清除的受试者体内也同时出现> 10 mIU/mL的anti-HBs。队列5中基线HBsAg < 1500 IU/mL的受试者中有40.0%(2/5)实现了HBsAg清除,基线HBsAg ≥ 1500 IU/mL的受试者中有25.0%(2/8)实现了HBsAg清除。

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不同队列48周内HBsAg水平的平均变化

不同队列48周内实现HBsAg清除和Anti-HBs转阳的患者比例

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研究结论

以上初步数据显示,VIR-2218 ± PEG IFNα耐受性良好,大多数不良事件与PEG IFNα的已知效应一致。所有队列中共有10例接受VIR-2218 + PEG IFNα治疗的受试者在48周实现HBsAg清除,其中9例出现> 10 mIU/mL的anti-HBs。同时启动VIR-2218 + PEG IFNα治疗时间越长效果越好,持续治疗48周可使30.8%的受试者实现HBsAg清除和HBsAg血清学转换,治疗结束时HBsAg平均最大降幅为2.9 log10 IU/mL。

肝霖君有话说

初治慢乙肝患者往往具有高病毒载量及高水平HBsAg,较核苷经治患者更难实现HBsAg清除,本文研究表明单剂量VIR-3434给药后能使初治患者的HBV DNA和HBsAg水平快速降低,虽然在后期两者水平都有明显回升,但也为初治患者的治疗方案探索,比如联合治疗,增添了一种新的选择。在今年6月份的EASL大会上披露了临床前小鼠模型中VIR-2218 + VIR-3434相比单一疗法能更好的降低HBsAg水平,本次会议上我们看到了VIR-2218 + VIR-3434在II期临床阶段仍能有效降低患者HBsAg水平,当然其HBsAg清除率及其持久性有待进一步研究。

基于PEG IFNα治疗是目前公认的能较好实现HBsAg清除的治疗方案,其中优势患者的HBsAg清除率甚至可达到80%以上。本研究中VIR-2218初始联合PEG IFNα相比VIR-2218单药或后期联合方案获得的HBsAg降幅更大,且初始联合治疗组48周时可获得30.8%的HBsAg血清学转换率;从队列3-4结果来看,停药后都存在一定程度的HBsAg反弹,但同时也看出治疗时间越长,HBsAg清除率越高,HBsAg反弹程度越小。所以,我们也期待这一振奋人心的结果在后期停药持久性上的研究数据。

参考文献:

[1] Agarwal K, Yuen MF, Wedemeyer H, et al. Reduction in hepatitis B viral DNA and hepatitis B surface antigen following administration of a single dose of VIR-3434, an investigational, neutralizing monoclonal antibody: first experience in a population with viremia. AASLD2022. Abstract (1187).

[2] Gane E, Jucov A, Dobryanska M, et al. Safety, tolerability, and antiviral activity of the siRNA VIR-2218 in combination with the investigational neutralizing monoclonal antibody VIR-3434 for the treatment of chronic hepatitis B virus infection: preliminary results from the phase 2 march trial. AASLD2022. Abstract (18).

[3] Yuen MF, Lim YS, Cloutier D, et al. Preliminary 48-week safety and efficacy data of VIR-2218 alone and in combination with pegylated interferon alfa in participants with Chronic HBV infection. AASLD2022. Abstract (19).

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