编者按:第73届美国肝病研究学会年会(AASLD 2022)于当地时间2022年11月4日 - 8日在美国召开。

核苷类似物(NA)是目前治疗乙肝的主要抗病毒药物之一,其抗病毒能力强,但需长期服药维持,容易产生耐药性,且停药后复发率较高(相关链接一)。

【AASLD2022速递】慢乙肝患者核苷停药相关研究:预后不良,谨慎停药

本次AASLD 2022大会摘要中发表了多项关于慢乙肝患者核苷停药的研究,肝霖君整理相关报告与大家分享。

研究一  慢乙肝患者TAF停药后1年的累积病毒学复发率接近60%,临床复发率超40%,停药时HBsAg水平可进行预测

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研究方法

本研究为多中心回顾性队列研究,于2019年7月1日至2022年2月1日纳入接受富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)治疗至少12个月,且TAF停药时HBeAg阴性、血清HBV DNA检测不到的慢乙肝患者55例。

病毒学复发定义为HBV DNA > 2000 IU/mL,临床复发定义为HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT水平> 2 × 正常值上限(ULN,40 U/L)。采用Kaplan Meier评估病毒学复发和临床复发的发生率,通过Cox比例风险模型探讨复发的预测因素。

研究结果

中位年龄为51.7岁,78%为男性,7.3%为肝硬化,32.7%为既往HBeAg阳性。中位治疗时间为46.9个月(IQR:36.4 - 63.9),中位随访时间为5.6个月(IQR:2.8 - 11.3)。27例病毒学复发,18例临床复发。6、12个月累积病毒学复发率分别为43.1%(95% CI:30.8 - 57.8%)和58.3%(95% CI:42.7 - 74.6%),6、12个月累积临床复发率分别为31.9%(95% CI:20.6 - 47.4%)和40.3%(95% CI:26.3 - 58.1%)。

校正年龄的Cox模型显示,停药时较高的HBsAg水平可预测临床复发(aHR:2.10 log IU/mL;95% CI:1.18 - 3.72;P = 0.01)。

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患者TAF停药后的累积病毒学复发率和临床复发率

研究结论

慢乙肝患者TAF停药后1年的累积病毒学复发率接近60%,临床复发率超40%。TAF停药时血清HBsAg水平是临床复发的预测因素。

研究二  慢乙肝患者核苷停药超一半发生临床复发,动态变化的HBcrAg水平可进行预测

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研究方法

本研究对多中心前瞻性队列的数据进行回顾性分析,纳入无肝硬化的成人慢乙肝患者(年龄> 20岁),患者接受至少2年的恩替卡韦(ETV)或替诺福韦酯(TDF)治疗,且在停药时HBeAg阴性、HBV DNA检测不到。在治疗结束(EOT)、停药后1年和2年检测血清HBcrAg水平。

主要疗效指标为临床复发,定义为ALT水平> 2 × 正常值上限(ULN,40 U/L)。采用Cox比例风险模型探讨临床复发的预测因素。HBcrAg的动态变化作为时间依赖性分析中的时变系数。

研究结果

共纳入203例患者,中位年龄为49岁,76.8%为男性。NA治疗中位持续时间为36个月(IQR:36 - 39),60.6%的患者使用恩替卡韦。在中位随访31个月(IQR:16 - 66)期间,104例临床复发,5年累积复发率为54.8%。

随访第1年内未恢复抗病毒治疗的114例患者中,34.2%(39例)HBcrAg水平降低,11.4%(13例)HBcrAg水平升高。随访第2年内未恢复治疗的71例患者中,22.5%(16例)HBcrAg水平降低,19.7%(14例)HBcrAg水平升高。

多因素分析显示,临床复发的风险与动态变化的HBcrAg水平(aHR:1.43 log U/mL;95% CI:1.16 - 1.76),EOT时HBsAg水平(aHR:1.58 log IU/mL;95% CI:1.09 - 2.28),抗-HBe水平(aHR:0.32;95% CI:0.20 - 0.51)和血清ALT水平(aHR:1.01 U/L;95% CI:1.00 - 1.02)显著相关,与EOT时HBcrAg水平无关(aHR:0.78 U/L;95% CI:0.56 - 1.11)。

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Cox比例风险模型分析临床复发的预测因素

研究结论

NA停药后动态变化的HBcrAg水平优于治疗结束时HBcrAg水平,可作为临床复发的独立预测因素,有助于监测NA停药的慢乙肝患者。

研究三  超10%的HBeAg阳性慢乙肝患者在核苷停药后发生重度肝炎发作

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研究方法

纳入三级医疗中心的HBeAg阳性慢乙肝患者,患者在HBeAg清除后接受巩固治疗> 1年,随后进行NA停药。分析治疗前年龄、性别、肝硬化(LC)、ALT、HBV基因型、HBsAg和HBV DNA水平。

重度肝炎发作(SHF)定义为ALT水平> 1000 U/L,或总胆红素水平(T.Bil)> 3.5 mg/dL,或INR > 1.5。肝失代偿(HD)定义为T.Bil水平> 2 mg/dL和INR > 1.5。采用Kaplan Meier评估事件累积发生率(CI),并对SHF的预测因素进行Cox回归分析。

研究结果

中位随访3年期间,295例入组患者中有31例发生重度肝炎发作;在第1、2、3年重度肝炎发作的累积发生率分别为10.9%、13.1%和13.1%。重度肝炎发作的患者中,51.6%(16例)发生HBeAg逆转(HBeAg-rev),15例维持HBeAg阴性(HBeAg-Neg),6例发生肝失代偿,3例死亡,其余246例患者未发生不良事件。肝失代偿和死亡的2年累积发生率分别为2.4%和1.3%。

多因素Cox回归分析表明男性(aHR:3.6,P = 0.02),治疗前肝硬化(aHR:2.5,P = 0.02)、治疗前肝失代偿(aHR:3.6,P <0.01)和TDF治疗(aHR:3.4,P <0.01)是重度肝炎发作的独立预测因素。

肝硬化组重度肝炎发作的2年累积发生率显著高于非肝硬化组(22.8% vs. 11.1%,P<0.01),TDF停药组显著高于ETV停药组(20.6% vs. 10%,P <0.01)。NA停药后HBeAg逆转组显著高于HBeAg阴性组(31.5% vs. 8.7%,P<0.01),EOT时获得HBeAg血清学转换组和未获得HBeAg血清学转换组相当(11% vs. 16%,P = 0.33)。

NA停药后HBeAg逆转组和HBeAg阴性组的肝失代偿和死亡的2年累积发生率相当(肝失代偿:4% vs. 2%;死亡:1% vs. 1%,P 均> 0.1),EOT时HBeAg血清学转换和清除的患者也相当(肝失代偿:1% vs. 2%;死亡率:1% vs 1%,P 均> 0.5)。肝硬化 / TDF停药患者重度肝炎发作、肝失代偿和死亡的2年累积发生率最高,其次是肝硬化 / ETV停药、非肝硬化 / TDF停药,非肝硬化 / ETV停药患者最低。

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慢乙肝患者在不同条件下的累积重度肝炎发作率

研究结论

HBeAg阳性慢乙肝患者在NA停药后,有10.5%的患者发生了重度肝炎发作;应严格监测HBeAg逆转、肝硬化和TDF停药患者的病情。

肝霖君有话说

我国核苷经治慢乙肝患者众多,大家都期待可以安全停药,但大量的研究证实NA停药后复发率高,预后不良(相关链接一)。此文的三篇研究也再次证实了相同的结论,即便是采用TAF治疗,停药后的复发率仍然很高。

核苷治疗患者的停药需求迫切,因此对核苷停药后复发的预测指标的探索也成为了研究热点,有研究表明pgRNA联合HBcrAg可预测核苷停药后病毒学复发风险(相关链接),NA停药时HBV RNA水平较高与停药后的生化学复发风险增加有关(相关链接);本文中的研究也发现了动态HBcrAg水平可预测核苷停药后的临床复发。

目前获得HBsAg清除是慢乙肝理想的治疗目标,也是安全停药的目标。NA经治慢乙肝患者采用基于聚乙二醇干扰素α的治疗可获得较高的HBsAg清除率,因此核苷经治患者应积极采取合理的抗病毒治疗策略来实现安全停药,预防远期不良结局风险。

参考文献:

[1] Tseng CH, Chen CY, Huang CF, et al. Incidence and predictors of off-therapy relapses after cessation of tenofovir alafenamide in patients with chronic hepatitis B. AASLD2022, Abstracts (1159).

[2] Tsai YN, Wu JL, Tseng CH, et al. Prediction of clinical relapse after discontinuation of nucleos(t)ide analogs for chronic hepatitis B using dynamic HBV core-related antigen measurements. AASLD2022, Abstracts (1177).

[3] Peng CW, Jeng WJ, Liu YC, et al. Incidence and predictive factors of severe hepatitis flare in HBeAg-positive patients who stop nucleot(s)ide analogue therapy. AASLD2022, Abstracts (1209).

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