编者按：第73届美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）于当地时间2022年11月4日 - 8日在美国召开。

目前，乙肝病毒感染的患者中脂肪肝的发病率越来越高，代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是近年来提出的一种将脂肪肝与代谢异常相结合的新概念，已有研究表明MAFLD与肝癌发生和死亡率显著相关（相关链接），但抗病毒治疗过程中脂肪肝和肝纤维化之间的相互作用仍不清楚，MAFLD不同类型及持续状态与肝癌发生风险和死亡率仍有待进一步研究。

近日，AASLD 2022大会摘要发表的多项研究表明：持续性肝脂肪变性的慢乙肝患者的肝纤维化消退概率低；MAFLD与核苷（NAs）治疗的慢乙肝患者肝癌发生风险相关；糖尿病合并MAFLD与肝癌发生率和死亡率的增加显著相关。

研究一  持续性肝脂肪变性的慢乙肝患者的肝纤维化消退概率低

研究方法

共纳入239名抗病毒治疗前和治疗78周后进行配对肝活检的慢乙肝患者。评价肝纤维化程度采用Ishak评分结合北京分级P-I-R评分。评估肝脂肪变性通过非酒精性脂肪肝活动性评分。采用二次谐波/双光子激发荧光（SHG/TPEF）技术计算总的胶原蛋白百分比面积（CPA）和三个空间位置的CPA。

研究结果

慢乙肝患者根据治疗过程中肝脂肪变性情况分为4组：无肝脂肪变性162例（67.8%），新发肝脂肪变性24例（10.0%），初始肝脂肪变性消失21例（8.8%），持续性肝脂肪变性32例（13.4%）。

肝纤维化未消退率在初始肝脂肪变性消失组中最低，在持续性肝脂肪变性组中最高（23.9% vs. 56.2%，P = 0.026）。调整混杂因素后，持续性肝脂肪变性患者的肝纤维化未消退的风险更高（P 校正= 0.045，OR = 2.618，95% CI 1.022 - 6.706）。在持续性肝脂肪变性患者中，窦周纤维化与肝纤维化消退减少有关。

研究结论

慢乙肝患者在治疗过程中，持续性肝脂肪变性与肝纤维化消退的减少呈正相关。因此，针对肝脂肪变性的治疗可能有助于改善远期肝纤维化。

研究二  代谢相关脂肪性肝病与NAs治疗的慢乙肝患者肝癌风险相关

研究方法

本研究为回顾性研究，中位观察期为9.0（2.1 ~ 19.6）年。纳入164例NAs治疗2年以上、HBeAg阴性、HBV DNA检测不到，无肝癌（HCC）病史的慢乙肝患者。

研究1：比较肝癌组和非肝癌组的生化指标、病毒学指标（HBsAg、HBcrAg）、纤维化指标（FIB-4）和MAFLD相关因素。在肝癌组中使用初次诊断时的数据，而在非肝癌组中使用末次随访数据，进行Logistic回归分析肝癌发生的独立危险因素。

研究2：使用决策树研究分析NAs治疗下的肝癌发生情况。

研究结果

在观察期间，肝癌的发生率为20.7% (34/164)。

研究1：单因素分析，肝癌组患者的男性比例、BMI、FIB-4、HBcrAg、AST、ALT和γ-谷氨酰转肽酶（γGTP）均显著高于非肝癌组。肝癌组的MAFLD患病率显著高于非肝癌组（63.7% vs. 43.8%, P = 0.03）。进一步分析性别、HBcrAg、FIB-4、MAFLD对肝癌发生的影响。

在多因素分析中，男性（OR 3.9, 95% CI 1.3 - 11.7, P < 0.01），HBcrAg ≥ 3.0 Log10 U/mL（OR 3.9, 95% CI 1.3 - 12.0, P <0.01），FIB-4 ≥ 2.67 （OR 7.5, 95% CI 2.8 - 19.8, P <0.01）和 MAFLD（OR 2.4, 95% CI 1.0 - 6.0, P = 0.04）均为肝癌发生的独立预测因素。

研究2：决策树分析结果表明MAFLD是仅次于FIB-4的第二个肝癌风险分层因素。FIB-4 ≥ 2.67，MAFLD且HBcrAg ≥ 3.0 Log10 U/mL的患者肝癌发生率为82%（9/11）。

研究结论

MAFLD是NAs治疗后HBV DNA检测不到的患者发生肝癌的独立危险因素。MAFLD的危险等级仅次于晚期肝纤维化，高于HBcrAg。MAFLD可能与肝纤维化和HBcrAg在诱导肝癌发生上具有协同作用。

研究三  糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病与慢性病毒性肝炎患者的肝癌发生率和死亡率增加显著相关

研究方法

纳入了2009年接受健康检查的63273名慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者。肝脂肪变性定义为脂肪肝指数≥ 30。MAFLD定义为肝脂肪变性伴随以下三种情况之一，超重/肥胖，2型糖尿病，或≥ 2种代谢危险因素。主要疗效指标是肝癌发生和全因死亡。

研究结果

MAFLD的患病率为38.4%（n = 24290）。中位随访8.8年，MAFLD患者中有1839例发生肝癌和2258例死亡。

在MAFLD患者中，糖尿病可预测肝癌发生和死亡的高风险，而超重/肥胖和代谢危险因素不能预测。与非MAFLD患者相比，糖尿病合并MAFLD患者发生肝癌的风险和死亡率显著升高（调整后的危险比[aHR] = 1.34, 95% CI 1.26 ~ 1.43；aHR = 1.15, 95% CI 1.08 ~ 1.22）。糖尿病合并MAFLD患者的肝癌发生率和死亡率显著高于无糖尿病的MAFLD患者（aHR = 1.40, 95% CI 1.26 - 1.55; aHR = 1.77, 95% CI 1.63 - 1.93）。

同时研究了糖尿病合并MAFLD状态的改变对肝癌风险和死亡风险的影响。与持续性无糖尿病的MAFLD患者相比，持续性糖尿病合并MAFLD患者在随访时肝癌发生风险和死亡风险更高（aHR = 1.37, 95% CI 1.19 - 1.58; aHR = 1.61, 95% CI 1.40 - 1.86）。然而，与持续性无糖尿病的MAFLD患者相比，逆转的糖尿病合并MAFLD患者肝癌发生风险和死亡风险并没有显著增加。

研究结论

在慢性病毒性肝炎患者中，糖尿病合并MAFLD与肝癌发生率和死亡率的增加显著正相关，对于这类高危患者应进行密切监测和有效的治疗，以降低慢性病毒性肝炎患者的肝癌发生率和死亡率。

肝霖君有话说

研究表明持续性肝脂肪变性的慢乙肝患者肝纤维化消退的概率很低，合并MAFLD的慢性病毒性肝炎患者，即使在NAs治疗后HBV DNA检测不到，仍然有肝癌发生和死亡的高风险，尤其对于糖尿病患者来说，糖尿病持续状态下发生肝癌的风险和死亡率显著升高。对于这类高危患者应进行密切监测和有效的治疗。曾有研究报道合并脂肪肝的慢乙肝患者抗病毒疗效更佳，远期肝硬化和肝癌的发生率更低（相关链接），合并脂肪肝的非活动性HBsAg携带者的HBsAg血清学转换率更高（相关链接）。因此，对于这类患者建议尽早开展合理的抗病毒治疗，追求临床治愈，改善远期不良结局。

参考文献：

1. You H, Sun Y, Jia J, et al. Persistent steatosis correlates with decreased fibrosis regression inpatients with chronic HBV infection during therapy. AASLD 2022, Abstracts (1154).

2. Amano K, Hino TA, Kawaguchi T, et al. Effect of MAFLD on liver carcinogenesis in HBeAg negative patients with undetectable HBV DNA under nucleos(t)ide analogs therapy. AASLD 2022, Abstracts (1111).

3. Kim MN, Han K, Ahn SH, et al. Diabetic metabolic dysfunction associated fatty disease is associated with increased of risk hepatocellular carcinoma and mortality in chronic viral hepatitis patients. AASLD 2022, Abstracts (1114).

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