编者按：国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标是实现临床治愈，随着对临床治愈的深入研究，临床治愈的持久性也备受关注。已有多项研究表明HBsAg清除后的持久性佳，巩固治疗时间、治疗结束时HBsAb水平等与更佳的临床治愈持久性相关（相关链接一、二）。  

近期，来自中山大学附属第三医院的高志良教授团队和彭亮教授团队在Journalofviralhepatitis发表了关于基于聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）治疗获得HBsAg清除的持久性和影响因素的研究成果，结果显示：基于PEGIFNα治疗获得HBsAg清除的持久性佳，HBsAg清除后巩固治疗12-24周可以提升HBsAb水平，停药时HBsAb≥100mIU/mL可显著降低HBsAg逆转率。获得HBsAg清除的治疗周期也与HBsAg逆转相关。  

研究方法  

本研究纳入2016年8月至2020年4月在中山大学附属第三医院接受基于PEGIFNα治疗实现HBsAg清除的患者。抗病毒治疗分为两种方案：PEGIFNα单药治疗，NAs联合PEGIFNα治疗。NAs联合PEGIFNα治疗包括两类：（a）NAs和PEGIFNα的全疗程联合，（b）NAs和PEGIFNα的短期联合（1-4个月），随后继续PEGIFNα单药治疗。  

纳入标准：（a）HBsAg阳性至少6个月且HBeAg阴性的慢乙肝患者，（b）功能性治愈定义为血清HBsAg清除（HBsAg<0.05IU/mL或1COI）和HBVDNA<20IU/mL；至少间隔4周确认HBsAg清除。  

HBsAg清除患者每3个月随访一次。主要疗效指标是HBsAg逆转，定义为HBsAg≥0.05IU/mL或1COI。HBsAb转阴定义为48周随访期间HBsAb<10mIU/mL。持续HBsAg清除定义为48周随访结束时HBsAg<0.05IU/mL和HBVDNA检测不到（HBVDNA<20IU/mL）。病毒学复发定义为HBVDNA≥20IU/mL。临床复发定义为HBsAg≥0.05IU/mL或1COI，HBVDNA≥2000IU/mL和ALT≥80U/L。肝脏事件包括失代偿期肝硬化和肝癌。  

患者特征  

共有222例HBeAg阴性慢乙肝患者在接受基于PEGIFNα的治疗后实现了血清HBsAg清除和HBVDNA检测不到，并且完成至少48周随访。患者包括181例男性和41例女性，年龄40.84±8.38岁。其中93例患者接受PEGIFNα单药治疗，129例患者接受NAs和PEGIFNα联合治疗。  

PEGIFNα的总治疗时间为48.00（36.00-60.00）周，实现HBsAg清除的PEGIFNα治疗时间为27.50（23.00-40.25）周，巩固治疗周期为12.00（8.00-24.00）周。在222例患者中，86.5%（192例）在48周的随访中维持了持续的HBsAg清除。  

患者基线特征  

研究结果  

01  治疗结束时HBsAb≥100mIU/mL，可提高HBsAg清除的持久性  

治疗结束时，HBsAg清除的患者中有80.2%（178/222）实现了HBsAg血清学转换。根据HBsAb水平将患者分为以下三组：高水平HBsAb组（HBsAb≥100mIU/mL）、低水平HBsAb组（10≤HBsAb<100mIU/mL）和HBsAb阴性组（HBsAb<10mIU/mL）。高水平HBsAb组的HBsAg逆转率显著低于HBsAb阴性组（5.5%vs.29.5%；X2=16.66，P<0.001）。高水平和低水平HBsAb组（5.5%vs.15.9%；X2=5.33，P=0.021）、低水平HBsAb组和HBsAb阴性组（15.9%vs.29.5%，X2=2.97，P=0.102）之间的HBsAg逆转率均无显著差异，这表明HBsAg逆转率与HBsAb的不同水平有关（图A）。高水平HBsAb组在随访第48周的HBsAb转阴率也显著低于低水平HBsAb组（7.3%vs.21.7%；X2=7.786，P=0.005）（图B）。  

不同HBsAb水平患者的HBsAg逆转率和HBsAb转阴率  

02  HBsAg清除后PEGIFNα巩固治疗12-24周有利于HBsAb的产生  

巩固治疗12-24周的患者在治疗结束时的HBsAb水平显著高于巩固治疗<12周的患者（1.95vs.0.85log10mIU/mL，P<0.001)，47.4%的患者通过12-24周的巩固治疗达到HBsAb≥100mIU/mL。这表明12-24周的巩固治疗有利于HBsAb阴性患者产生HBsAb，并且近一半患者可获得高水平HBsAb。  

不同巩固治疗时间的HBsAb水平  

03  HBsAg逆转与病毒学复发不同步  

48周随访期间，累积HBsAg逆转率为13.5%，累积病毒学复发率为1.8%。30例HBsAg清除的患者在随访期间出现HBsAg逆转。48周随访中86.6%的HBsAg逆转的患者维持HBVDNA检测不到。4例HBsAg逆转的患者出现病毒学复发。1例患者随访至第24周出现HBsAg逆转，随后在第48周出现低病毒血症，这表明HBsAg逆转与病毒学复发不同步。  

在48周随访期间，累积HBsAg逆转率和病毒学复发率  

04  HBsAb水平及获得HBsAg清除的治疗周期是HBsAg逆转的预测因素  

相比HBsAg未逆转组，HBsAg逆转组实现HBsAg清除所需的治疗周期更长（36.00[26.25-42.75]vs.26.00[22.00-40.00]周，P=0.023），治疗结束时HBsAb水平也更低（1.29[0.63-1.87]vs.2.07[1.38-2.54]log10mIU/mL，P<0.001），ALT水平更高（54.5[35.75-75.50]vs.38.50[27.25-56.00]U/L，P=0.003）。  

多元logistic回归分析表明，治疗结束时血清HBsAb水平≥100mIU/mL（OR0.110，95%CI：0.034-0.353，P<0.001）和获得HBsAg清除的治疗周期>28周（OR2.508，95%CI：1.068-5.890，P=0.035）可独立预测HBsAg逆转。HBsAb水平≥100mIU/mL则HBsAg逆转率更低，获得HBsAg清除的治疗周期>28周则HBsAg逆转率相对较高。  

HBsAg逆转的预测因素  

肝霖君有话说  

在慢乙肝临床治愈证据不断丰富的今天，对于临床治愈的持久性也越来越多受到关注。多项研究表明，慢乙肝患者通过IFNα治疗获得HBsAg清除的持久性良好，获得HBsAg清除后的巩固治疗时间和HBsAb的水平是关键；HBsAg清除患者停药时HBsAb水平越高，持久性越好（相关链接）；干扰素α巩固治疗≥12-24周可提高慢乙肝患者临床治愈的持久性（相关链接）。本研究同样也证实了停药时具有高水平的HBsAb可降低HBsAg的逆转率，且巩固治疗12-24周可以获得更高水平的HBsAb。如何进一步提升HBsAg清除的持久性，目前都在积极的探索中。  

参考文献：  

GaoN,YuHY,ZhangJ,etal.RoleofHepatitisBSurfaceAntibodyinSeroreversionofHepatitisBSurfaceAntigeninPatientsAchievingHepatitisBSurfaceAntigenLosswithPegylatedInterferon-BasedTherapy[J].Journalofviralhepatitis.2022Jul24.  

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