编者按：近年来，国内外慢乙肝防治指南指出慢乙肝患者理想的治疗目标是获得临床治愈（HBsAg清除）以改善远期预后。随着临床治愈研究的深入，临床治愈持久性佳得到多项研究证实，临床治愈后复发率基本在10%以内（相关链接一、二），若停药后聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）的巩固时间足够且HBsAb水平较高，复发率会更低（相关链接一、二）。复发患者是否有机会再次追求临床治愈呢？党双锁教授团队在EASL2021发表的研究结果显示临床治愈后复发患者通过PEGIFNα再治疗，临床治愈率超80%（相关链接）。  

近日，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授和任姗教授团队在FrontiersinImmunology上发表的一项研究，对先前研究队列中经PEGIFNα治疗获得临床治愈后停药复发的慢乙肝患者进行长期随访，发现临床治愈后复发的患者经PEGIFNα再治疗的临床治愈率高达86.7%，且所有复发病例未发生肝硬化及肝癌等不良结局，停药时抗-HBs和抗-HBc高水平与低复发风险相关。  

研究方法  

本研究中心在2005-2021年间接受PEGIFNα或PEGIFNα联合核苷（酸）类似物（NAs）进行抗病毒治疗的1326例慢乙肝患者中有358例获得临床治愈。自停药之日起定期随访，共观察到32例复发病例。根据患者的实际情况来确定是否服用抗病毒药物（PEGIFNα或NAs）。复发患者的治疗措施主要有三种：1）立即治疗；2）初期动态观察，疾病加重后进行再治疗；3）始终动态观察（不治疗）。分析不同再治疗方案的临床治愈率及临床疗效。随访期间检测患者血液标本中乙肝表面抗体（抗-HBs）和乙肝核心抗体（抗-HBc）水平，评估这些指标对复发的预测能力。  

复发是指停药后随访4-12周内，至少2次检测出HBsAg或HBVDNA或两者均被检测出。根据第一次确诊复发时HBsAg和HBVDNA的阳性状态将复发类型分为三型：Ⅰ型：HBsAg阳性，HBVDNA阴性；Ⅱ型：HBsAg和HBVDNA均阳性；Ⅲ型：HBsAg阴性，HBVDNA阳性。  

患者特征  

停药后随访24-624周，中位时间为208周。累计观察到复发病例32例，复发率为8.94%。复发患者平均年龄39±11岁，男性占59.4%。截至2021年7月，患者复发后随访42-532周，中位226周。复发时间为治疗结束后18-375周，中位48周。Ⅰ型复发占56.2%（18例，随访100-164周时有4例患者发生HBVDNA逆转），Ⅱ型复发占21.9%（7例，其中1例HBeAg逆转），Ⅲ型复发占21.9%（7例，其中1例在64周时发生HBsAg逆转）。  

复发时患者的HBsAg水平较低，84.62%（22/26）的患者HBsAg<10IU/mL,53.85%（14/26）的患者HBsAg<1IU/mL。复发患者中HBVDNA阳性18例，其中83.3%（15/18）的HBVDNA水平为13-621IU/mL。对6例复发时或随访期间HBVDNA>1×103IU/mL的复发患者进行相关突变基因测序和核苷酸耐药基因检测发现：3例患者检测到s区变异（第20、23和29号）；第22号患者HBVp区耐药突变。  

32例患者复发时的基本情况  

研究结果  

01  PEGIFNα再治疗的临床治愈率高达86.7%，显著高于NA组  

最终共有20例患者接受了再治疗，其中15例在复发后立即开始再治疗，5例在观察期间由于HBV标志物和HBVDNA的显著变化而选择再治疗。其中15例患者接受基于PEGIFNα的治疗，5例仅接受NAs治疗。另有12例患者进行动态观察。  

截至2021年7月，50.0%（16/32）的患者再次获得临床治愈，其中13例患者经再治疗后获得临床治愈，另有3例患者获得自发HBVDNA清除或HBsAg清除。再治疗组临床治愈率显著高于未再治疗组（65%vs.25%，p=0.028）。  

获得临床治愈的患者均来自PEGIFNα组，86.7%（13/15）接受PEGIFNα再治疗的患者再次获得临床治愈，疗程较短，中位时间为28周。但5例仅接受NAs治疗的患者均未获得临床治愈，两组有统计学差异（p<0.001）。不同复发类型的临床治愈率不同，Ⅰ型复发的再治愈率为87.5%（7/8），Ⅱ型复发的再治愈率为44.4%（4/9），Ⅲ型复发的再治愈率为66.7%（2/3），但差异无统计学意义（p均>0.05）。  

13例再治疗获得临床治愈的患者中，有10例患者随访12-395周（中位88周）时仍维持临床治愈。  

32例复发患者的再治疗及预后分析  

02  基于PEGIFNα治疗获得临床治愈后复发的患者预后均良好  

随访期间所有复发患者均行肝功能、AFP检查、肝脏超声和肝纤维扫描。2例患者复发后出现ALT异常，再治疗后均恢复正常。3例复发患者的AFP间歇性增高，在7.12-9.97ng/mL（正常值<7ng/mL）之间波动。所有患者均未发现疾病进展、肝硬化或肝癌，表明获得临床治愈后复发的慢乙肝患者其预后通常较好。  

03  复发组在停药和复发时抗-HBs和抗-HBc水平均显著低于未复发组  

根据是否复发，将患者分为两组。其中复发的32例为复发组。根据复发的中位时间48周，另将停药后随访至48周的236例患者分为未复发组。比较两组在停药和复发时（或停药后48周）的抗-HBs水平，复发组的抗-HBs水平显著低于未复发组（1.87±1.14vs.2.48±0.77,p<0.001;1.48±1.09vs.2.34±0.77,p<0.001）。两组在复发时和停药48周后的抗-HBs水平均低于停药时的水平。特别是复发组的抗-HBs水平下降更显著（0.3897±1.62vs.0.1389±0.2844,p=0.032），而未复发组的抗-HBs水平在停药后仍较高（图A）。  

共15例复发患者在停药和复发时保存有血液样本（复发组），另有32例匹配对照的未复发患者（未复发组）。定量检测抗-HBc水平，结果显示复发组在停药和复发（或者停药48周后）时的抗-HBc水平均显著低于未复发组（2.44±1.10vs.3.17±0.52,p=0.003;2.38±1.04vs.3.02±0.50,p=0.007）（图B）。  

复发组和未复发组在不同时间点的  

抗-HBs(A)和抗-HBc(B)水平  

04  联合停药时抗-HBs和抗-HBc水平可有效预测临床治愈后复发  

Logistic回归分析显示停药时抗-HBs水平（OR=0.525,p<0.001,95%CI:0.369-0.746）和抗-HBc水平（OR=0.226,p=0.023,95%CI:0.062-0.818）均与复发显著相关。  

为了提高预测精度，最终联合停药时抗-HBs（X1）和抗-HBc（X2）水平建立了logistic回归模型和预测概率方程（PRE），联合预测的模型=5.1915–0.76996×X1–1.41559×X2。logistic回归分析发现，联合预测OR=2.718,p=0.014,95%CI:1.226–6.029。联合预测的AUROC为0.833，cutoff值为-0.64时，灵敏度（86.67%）和特异性（90.62%）最佳，且PPV和NPV均较高，分别为81.25%和93.55%。提示停药时抗-HBs联合抗-HBc水平对预测复发具有较高的应用价值。  

复发预测因素的AUROC（A）停药时抗-HBc及联合预测指标的AUROC（B）停药时抗-HBs的AUROC  

肝霖君有话说  

根据之前的研究及荟萃分析发现，慢乙肝患者获得临床治愈后的持久性良好，复发率基本在10%以内（相关链接一、二）。本研究结果显示临床治愈后复发率为8.94%，与先前的研究结果一致。同时，本研究还发现，对于基于PEGIFNα治疗获得临床治愈后复发人群经PEGIFNα再治疗，临床治愈率可达80%以上，这也再次证实了党双锁教授团队之前发表的研究结果（相关链接）。  

此外，基于PEGIFNα治疗获得临床治愈的患者即使复发但仍未发生肝硬化及肝癌等不良结局，表明PEGIFNα治疗慢乙肝的远期获益显著。另外，获得临床治愈后停药时抗-HBs水平和抗-HBc水平较高可降低复发风险，因此慢乙肝患者若想追求持久的临床治愈，可在巩固治疗一定时间后达到更高的HBsAb后再停药，停药后仍要积极随访，即便复发，通过PEGIFNα再治疗再次获得临床治愈的机会也非常高。  

参考文献：  

LinX,SongA,LuJ,etal.StudyontheRetreatment,Outcome,andPotentialPredictorsofRecurrenceinPatientsWithRecurrenceofHepatitisBAfterFunctionalCure.FrontImmunol[J].2022Jul4;13:879835.  

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