编者按:JNJ-73763989(JNJ-3989)是ArrowheadPharma和Janssen公司共同开发的一款RNAi类药物,包含两种HBV特异性、肝脏靶向的N-乙酰半乳糖胺偶联短干扰RNA触发器JNJ-73763976和JNJ-73763924,可以沉默游离cccDNA和整合HBVDNA的RNA转录。JNJ-56136379(JNJ-6379)是Janssen公司开发的一款衣壳抑制剂,可诱导缺乏病毒基因组物质的空衣壳的形成来抑制病毒复制。  

最近发表在AntiviralTherapy上的I期研究结果显示JNJ-3989在日本和非日本健康成人受试者中的药代动力学无差异,均具有较短的半衰期和呈剂量依赖性增加的血浆暴露量;另一项发表在JournalofHepatology上的IIa期研究显示JNJ-3989+NA±JNJ-6379安全耐受性良好,能较显著降低慢乙肝患者的HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBVRNA水平。  

【新药进展】乙肝新药JNJ-73763989的I期及IIa期联合用药结果发表

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研究方法  

01  I期研究  

研究人员在日本健康受试者(NCT04002752)和非日本健康受试者及慢乙肝患者(NCT03365947)中分别进行了2项I期研究,健康受试者纳入随机双盲、单剂量I期研究,24例日本健康受试者以1:1:1的比例分别接受单次皮下注射25mg、100mg、200mgJNJ-3989或安慰剂,30例非日本健康受试者以2:2:2:2:2:5的比例分别接受单次皮下注射35mg、100mg、200mg、300mg、400mgJNJ-3989或安慰剂,给药后48小时内评估药物的血浆浓度,28天内评估药物的安全性和耐受性。12例非日本慢乙肝患者接受JNJ-3989200mg每4周一次,同时每日口服250mg的JNJ-6379和NA,治疗疗程为112天,112天内评估药物的安全性和耐受性。  

02  IIa期研究  

IIa期开放标签研究(NCT03365947)共纳入84例初治或核苷经治达病毒学抑制的慢乙肝患者,分配至队列1b-12,分别接受不同剂量和给药间隔的JNJ-3989共3剂,队列12同时接受12周的JNJ-6379治疗,所有队列患者全程接受NA治疗。所有患者随防至第112天,同意额外随访的患者随访至第392天。具体试验设计如下所示。  

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研究结果  

01  I期研究  

健康受试者的I期研究中,JNJ-73763976和JNJ-73763924的暴露量呈剂量依赖性增加,平均血浆半衰期为4-9小时,非日本和日本健康受试者之间的药代动力学参数无明显差异。12例慢乙肝患者第29天给药后2小时JNJ-73763976、JNJ-73763924和JNJ-6379平均血浆浓度分别为663ng/mL、269ng/mL和14718ng/mL。两项I期研究中所有不良事件均为轻中度。  

02  IIa期研究  

IIa期研究中JNJ-3989+NA在112天用药期间耐受性良好。共报告了5起轻度ALT升高。最常见的与JNJ-3989相关AEs为注射部位的变色、红斑、挫伤和皮疹,均为轻度且呈一过性。有1例轻度1期急性肾损伤不良事件与JNJ-3989相关。随访期间AE均与JNJ-3989无关。JNJ-3989+NA+JNJ-6379联合用药耐受性良好。5例患者发生1级、短暂的ALT升高,并在继续给药期间消退。  

在抗病毒活性方面,从第0-112天,JNJ-3989Q4W+NA组中,100-400mgJNJ-3989的HBsAg下降水平相似,表明剂量应答在100mg以上达稳态水平;100-400mg组最低点平均HBsAg降幅大于25-50mg组(1.93vs.1.19log10IU/mL);100-400mg组中97.5%的受试者最低点HBsAg下降≥1log10IU/mL,75%在第112天时HBsAg<100IU/mL。基线HBeAg状态或抗病毒治疗史不影响对HBsAg的抑制作用。基线可量化的HBeAg、HBcrAg和HBVRNA水平在治疗期间也出现下降,其中HBVRNA下降幅度与HBsAg相似,HBeAg和HBcrAg下降幅度比HBsAg略低,三者也是在100-400mg剂量组的下降幅度高于25-50mg组。  

100-400mg剂量组中39/40受试者随防至392天,其中15/39(38.0%)在第392天保持持续HBsAg应答(HBsAg降低≥1log10IU/mL),持续应答者和无应答者平均HBsAg降幅分别为1.96、0.63log10IU/mL,持续应答者的ALT升高相对较小,持续应答者相比无应答者第392天平均HBeAg(1.71vs.0.77log10PEIU/mL)、HBcrAg(2.20vs.0.43log10kU/mL)和HBVRNA(2.36vs.0.78log10U/mL)下降更明显。  

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JNJ-3989QW和Q2W给药方案显示出与Q4W相当的HBsAg抑制作用。  

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所有接受三联疗法JNJ-3989+NA+JNJ-6379的12例受试者在最低点均实现了HBsAg降低≥1log10IU/mL(平均降幅1.75log10IU/mL),其与JNJ-3989Q4W100-400mg队列抗病毒作用相当。  

研究结论  

JNJ-3989的血浆半衰期短,暴露量呈剂量依赖性增加,在日本和非日本健康成人受试者间药代动力学无差异。JNJ-3989+NA±JNJ-6379用于慢乙肝患者具有良好的安全性和耐受性,可诱导HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBVRNA的显著降低,但在长期随访过程中持续应答能力仍然有限,支持JNJ-3989联合治疗的进一步研究。  

肝霖君有话说  

本文相关研究显示JNJ-3989+NA可使97.5%的受试者实现HBsAg降低≥1log10IU/mL,JNJ-3989+NA+JNJ-6379可使100%的受试者实现HBsAg降低≥1log10IU/mL,三联疗法的疗效与二联疗法相似。在AASLD2021上已有报道JNJ-3989的IIb期联合研究(REEF-1)结果,显示JNJ-3989+JNJ-6379疗效不及JNJ-3989单药,并已停止JNJ-6379的进一步开发。目前JNJ-3989联合PD-1抑制剂、治疗性疫苗JNJ-64300535或聚乙二醇干扰素α的新联合治疗策略正处于I/II期研究当中,我们将持续关注其结果。  

参考文献:  

[1]GaneE,YuenMF,KakudaTN,etal.JNJ-73763989pharmacokineticsandsafety:Liver-targetedsiRNAsagainsthepatitisBvirus,inJapaneseandnon-Japanesehealthyadults,andcombinedwithJNJ-56136379andanucleos(t)ideanalogueinpatientswithchronichepatitisB.AntivirTher.2022Jun;27(3):13596535221093856.  

[2]YuenMF,LocarniniS,LimTH,etal.Combinationtreatmentsincludingthesmall-interferingRNAJNJ-3989inducerapidandsometimesprolongedviralresponsesinpatientswithCHB.JHepatol.2022Jul20:S0168-8278(22)02941-5.Epubaheadofprint.  

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