编者按：持续显著的肝脏炎症是肝硬化和肝癌的关键因素，因此，监测肝脏损伤程度对于评估慢性HBV感染患者的预后和治疗决策至关重要。对肝脏炎症的直接评价通常通过肝活检来进行，然而肝活检由于其侵入性和潜在的风险，在临床实践中存在很大的局限性。因此，开发能够指示肝脏炎症严重程度和动态变化的非侵入性生物标志物将大大促进慢乙肝患者的临床管理。  

有研究报道乙肝核心抗体定量检测（qAnti-HBc）水平可以预测初治慢乙肝患者的显著肝脏炎症（相关链接）。近期，吉林大学第一医院的牛俊奇教授和金清龙教授团队在JournalofGastroenterologyandHepatology上发表的研究显示，基线血清qAnti-HBc水平与肝脏炎症分级呈正相关，qAnti-HBc联合ALT及HBsAg可作为预测HBeAg阳性免疫活动期患者治疗前显著肝脏炎症的可靠指标。  

研究方法  

本研究共纳入2014年6月至2019年3月的142例HBeAg阳性免疫活动期慢乙肝患者（NCT03509688）。患者HBsAg阳性持续6个月以上，HBeAg阳性，ALT≥2×ULN，无治疗史。  

所有患者给予ETV0.5mg，每日1次，持续48周。142例患者基线时均行肝活检，经ETV治疗48周后110例患者进行二次肝活检。所有患者于基线、治疗第12周、24周、48周时采集空腹静脉血，在ETV治疗48周期间评估血清肝脏生化指标、qAnti-HBc、HBV标志物与肝脏炎症分级的关系。采用Scheuer评分系统对肝活检标本进行炎症分级（G0-4级）。  

研究结果  

01  具有显著肝脏炎症患者血清ALT、TBIL及qAnti-HBc水平显著更高  

142例HBeAg阳性免疫活动期慢乙肝患者中，44例无显著肝脏炎症（<G2），98例有显著肝脏炎症（≥G2）。根据组织学活动度分层分析显示，≥G2患者血清ALT、总胆红素（TBIL）及qAnti-HBc水平显著高于<G2患者（P<0.001；P=0.011；P<0.001）。但具有显著肝脏炎症（≥G2）患者的HBsAg水平显著更低（P=0.001）。两组患者的年龄、性别、白蛋白（ALB）、血小板（PLT）、HBV基因型、HBVDNA水平差异均无统计学意义（P均>0.05）。此外，基因B型和基因C型患者的qAnti-HBc水平相似。  

表1患者的基线特征  

02  治疗期间患者的qAnti-HBc水平均快速下降  

根据血清ALT水平和肝脏炎症程度分别将患者分为两组。结果显示，ALT≥5ULN患者的qAnti-HBc水平显著高于ALT<5ULN的患者（4.02±0.39log10IU/mLvs3.73±0.46log10IU/mL，P<0.001）;肝脏炎症≥G2的患者qAnti-HBc水平也显著高于<G2的患者（3.98±0.37log10IU/mLvs3.45±0.44log10IU/mL，P<0.001）（图1A、1B）。  

ETV治疗期间，ALT≥5ULN及ALT<5ULN两组患者的平均qAnti-HBc水平均从基线至48周迅速下降，但两组间的降幅无显著差异（P=0.591）（图1C）。与之相似的是，≥G2及<G2两组患者的qAnti-HBc水平也从基线至48周迅速下降，但≥G2组的降幅更显著（P<0.001）（图1D）。  

图1治疗48周期间血清qAnti-HBc水平的变化情况  

03  治疗前qAnti-HBc、ALT及HBsAg水平均与显著肝脏炎症独立相关  

在单因素分析中，ALT、HBsAg和qAnti-HBc与治疗前显著肝脏炎症显著相关，而HBVDNA水平与显著肝脏炎症无显著相关性。  

在多因素分析中，与ALT升高相比，qAnti-HBc升高与肝脏炎症≥G2的相关性更显著（ALT升高：P=0.025；qAnti-HBc升高：P<0.001）。此外，HBsAg水平也与肝脏炎症≥G2显著相关（P=0.045）。治疗48周后，没有任何因素与显著肝脏炎症相关。  

表2患者炎症影响因素的单因素和多因素分析结果  

04  治疗前qAnti-HBc、ALT水平与肝脏炎症分级呈正相关，且qAnti-HBc的相关性更好  

Spearman相关分析显示，ALT（r=0.377,P<0.001）及qAnti-HBc（r=0.514,P<0.001）与肝脏炎症分级呈正相关，且qAnti-HBc与肝脏炎症分级的相关性优于ALT，而基线时HBsAg与肝脏炎症分级呈负相关（r=-0.283,P<0.001）（图2A-C）。  

治疗前69.0%（98例）的患者炎症程度≥G2，治疗48周结束时，仅有8.2%（9例）≥G2且没有患者为G4。随着组织学的改善，治疗48周后，ALT（r=0.019,P=0.864）、qAnti-HBc（r=0.024,P=0.806）和HBsAg水平（r=0.053,P=0.582）均与肝脏炎症分级无显著相关（图2D-F）。  

基线及治疗48周后，ALT与qAnti-HBc均显著相关（基线：r=0.302,P<0.001；治疗48周后：r=0.234,P=0.006）（图3A-B）。但与ALT<5ULN相比，ALT≥5ULN患者的qAnti-HBc水平与肝脏炎症分级的相关性更强（r:0.528vs0.430,P均<0.001）（图3C-D）。qAnti-HBc水平与HBsAg水平呈负相关（r=-0.301,P<0.001），但与HBVDNA（r=0.167,P=0.055）和HBcrAg水平无显著相关（r=0.123,P=0.209）。  

图2治疗前后肝脏炎症分级与其他生化指标的相关性。基线时患者肝脏炎症分级与（A）ALT、（B）qAnti-HBc、（C）HBsAg的相关性。治疗48周后肝脏炎症分级与（D）ALT、（E）qAnti-HBc、（F）HBsAg的相关性  

图3治疗前后qAnti-HBc与ALT及肝脏炎症分级的相关性。基线（A）和治疗48周（B）血清qAnti-HBc与ALT水平的相关性；基线时ALT≥5ULN（C）和ALT<5ULN（D）患者qAnti-HBc与肝脏炎症分级的相关性  

05  qAnti-HBc、ALT、HBsAg三者联合可较好预测治疗前患者的显著肝脏炎症  

根据logistic回归模型确定qAnti-HBc、ALT、HBsAg三者联合预测模型为-6.575+2.594×HBc-0.812×HBsAg+0.006×ALT。qAnti-HBc、HBsAg和ALT单独预测治疗前肝脏炎症的AUROCs分别为0.816、0.666和0.721。三者联合的AUROC为0.843，高于qAnti-HBc联合ALT（0.833）及qAnti-HBc联合HBsAg的AUROC（0.817）（图4），表明qAnti-HBc的诊断价值（AUROC）高于HBsAg和ALT，且三者联合检测对肝脏炎症≥G2的诊断能力优于qAnti-HBc、ALT、HBsAg单独检测或两者联合。  

通过对ROC的分析确定了各指标的最佳cut-off值，qAnti-HBc为≥3.57log10IU/mL，ALT为≥173.0U/L，HBsAg为<4.35log10IU/mL，qAnti-HBc、ALT、HBsAg联合的最佳cut-off值为≥0.435，灵敏度为79.6%，特异性为75.0%（表3）。当qAnti-HBc、ALT、HBsAg以最佳cut-off值联合预测时，≥G2患者的比例由37.7%（20/53）增加到87.6%（78/89），表明三者联合可以很好地预测治疗前肝脏炎症的严重程度。  

表3qAnti-HBc、ALT、HBsAg单独或联合对慢乙肝患者显著肝脏炎症的诊断价值  

图4qAnti-HBc、ALT、HBsAg单独或联合预测肝脏炎症的AUROC  

肝霖君有话说  

《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》指出，抗-HBc定量水平和ALT水平呈明显正相关；尤其在ALT正常患者中，抗-HBc定量水平和肝脏组织学炎症坏死程度呈显著正相关（相关链接），本研究也表明，qAnti-HBc联合ALT、HBsAg可预测HBeAg阳性患者治疗前的显著肝脏炎症。  

有研究显示，对于HBeAg阳性慢乙肝患者，即使ALT正常，明显坏死性炎症发生率也超过80%，显著肝纤维化发生率也超60%（相关链接），因此建议对ALT正常的慢乙肝患者启动抗病毒治疗。前段时间发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》也提出，对于HBVDNA阳性人群，不论ALT水平高低，应适当扩大抗病毒治疗的范围（相关链接）。但本研究也发现，对于核苷治疗48周，qAnti-HBc、ALT与HBsAg水平都不再与肝脏炎症有显著相关性，对于核苷经治患者的肝组织学评估也需要更多研究。因此，探索准确可行的疾病进展标志物对于慢乙肝患者的治疗决策和预后至关重要。  

参考文献：  

WangX,GaoX,WuR,etal.SerumqAnti-HBccombinedwithALTandHBsAgpredictssignificanthepaticinflammationinHBeAg-positiveimmuneactivepatients[J].JGastroenterolHepatol.2022May4.  

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