【EASL2022速递】全球多中心、多队列研究数据揭示慢乙肝患者核苷停药结局
编者按:第57届欧洲肝病学会(EASL)年会于当地时间2022年6月22-26日在英国伦敦举办,届时会有大量的肝病相关新进展亮相,肝霖君将持续为大家分享。
目前临床上治疗乙肝的抗病毒药物主要包括核苷类药物(NA)和干扰素类药物。NA通过干扰乙肝病毒复制使得HBVDNA不表达或低表达,获得病毒学控制,但需要长期服药来维持,停药后复发率较高,并不安全可靠(相关链接一,二,三)。
在EASL2022大会摘要上发表的多项研究显示:慢乙肝患者在NA停药后病毒学复发率和临床复发率均较高,但若停药时HBsAg阴性,则复发率极低,甚至为0。
研究一 全球、多种族队列研究:慢乙肝患者核苷停药后复发率较高
研究方法
调查北美、欧洲和亚洲中心NA停药的慢乙肝患者的预后。所有纳入患者在NA停药时均为HBeAg阴性且无肝硬化。采用种族分层Cox回归校正年龄、性别、NA治疗时长、治疗史、治疗结束时(EOT)的ALT和HBsAg水平,比较最近一次NA治疗开始时(SOT)HBeAg阳性和阴性患者的病毒学复发(HBVDNA≥2000IU/mL)或临床复发(HBVDNA≥2000IU/mL和ALT≥2×ULN)、ALT急性升高(≥5或10×ULN)和HBsAg清除。
研究结果
纳入的1,360例慢乙肝患者中,SOT时1,142例HBeAg阴性,218例HBeAg阳性。HBeAg阴性组年龄较大(54岁vs43岁),男性比例较高(73%vs65%),先前接受干扰素α治疗的患者较少(8%vs14%),EOT时HBsAg水平较低(2.6vs3.1log10IU/mL),p均<0.05。两组间NA治疗时长和种族组成相似。
与HBeAg阳性相比,SOT时HBeAg阴性与较高的病毒学复发率显著相关(aHR1.9,p<0.01),但与临床复发率无关(aHR1.2,p=0.14)。病毒学复发的其他显著预测因素包括:EOT时HBsAg水平较高(log10IU/mL,aHR1.7),TDF相比ETV治疗(aHR1.6),先前使用的其他NA(aHR1.2),p均<0.05。
临床复发的预测因素包括SOT时较高的HBsAg(log10IU/mL,aHR1.9)和ALT(×ULN,aHR1.4)水平、TDF相比ETV治疗(aHR1.6)、先前使用的其他NAs(aHR1.5)和男性(aHR1.6),p均<0.01。
没有观察到ALT急性升高(≥5或10×ULN)或HBsAg清除率的差异。
图1:未校正的累积发生率:A)病毒学复发率;B)临床复发率;C)ALT急性升高≥5×ULN;D)NA治疗开始时不同HBeAg状态下的HBsAg清除率
研究结论
与HBeAg阳性的慢乙肝患者相比,NA开始治疗时HBeAg阴性的病毒学复发率更高;治疗后ALT升高和HBsAg清除与NA开始治疗时的HBeAg状态无关。
研究二 4.5年随访:HBeAg阴性慢乙肝患者核苷停药后病毒学复发率高达90%以上,临床复发率高达70%以上
研究方法
在一项随机对照研究中,67例HBeAg阴性患者被分配到停药组(n=45)或继续NA治疗组(n=22),评估超过4.5年。如果HBVDNA>20,000IU/mL,HBeAg逆转,或HBVDNA>2000IU/mL且ALT>5×ULN,患者根据标准化方案进行再治疗。比较两组间的病毒学复发(HBVDNA>2000IU/mL)、临床复发(HBVDNA>2000IU/mL且ALT>1.5×ULN)、HBsAg下降>0.5IU/mL和HBsAg清除。
研究结果
长期随访(LTFU)的平均持续时间为227周。51%(23/45)停药患者进行再治疗,中位再治疗时间为36周。在长期随访中,2/45(4%)停药患者和1/21(5%)继续治疗的患者实现了HBsAg清除。停药组91%(41例)病毒学复发,71%(32例)临床复发。
停药未再治疗的患者、停药再治疗的患者和继续治疗患者在长期随访中HBsAg下降>0.5log10IU/mL的比例分别为12/2(55%),10/23(43%)和3/22(14%)。停药组HBsAg下降>0.5log10IU/mL的发生率高于继续治疗组(p<0.05)。随访结束时,停药组的平均HBsAg下降幅度也高于继续治疗组(-0.67vs-0.15log10IU/mL,p<0.05)。无患者出现不良结局、肝功能失代偿或死亡。
图2:STOP研究患者的临床结局(n=67)
研究结论
NA停药的慢乙肝患者病毒学复发和临床复发率较高。
研究三 核苷停药时HBsAg阴性患者停药后无病毒学或临床复发
研究方法
纳入中国12家医院HBeAg阳性、无肝硬化且符合停药标准的慢乙肝患者。入组患者NA停药,并在NA停药后24个月或直至临床复发(CR),每3个月随访一次,进行临床和实验室评估。
研究结果
这是一个多中心前瞻性队列研究,共纳入158例患者。根据NA停药时的HBsAg状态将患者分为两组,A组为NA停药时HBsAg阳性患者(n=139),B组为NA停药时HBsAg阴性患者(n=19)。
A组的12个月和24个月的累积HBsAg清除率分别为4.3%和9.4%。治疗结束时(EOT)HBsAg(HR=0.152,p<0.001)、EOT时HBcrAg(HR=0.257,p=0.001)可独立预测HBsAg清除的可能性。EOT时HBsAg和HBcrAg预测HBsAg清除的AUROC值分别为0.952(p<0.001)和0.765(p<0.001)。根据治疗结束时HBsAg、HBVRNA或HBcrAg水平对累积HBsAg清除率进行分层,结果显示EOTHBsAg≤135IU/mL(59.2%vs1.3%,P<0.001)或HBcrAg≤3.6logU/mL(17%vs5.4%,P=0.027)的患者24个月累积HBsAg清除率较高。
B组患者在NA停药后无病毒学或临床复发。只有1例(5.3%)患者HBsAg逆转,HBVDNA可检测到,但低于2000IU/mL,ALT无升高。
图3:NA停药时HBsAg阳性患者在治疗结束时不同HBsAg、HBcrAg和HBVRNA水平下的累积HBsAg清除率
研究结论
部分患者在NA停药后有可能出现HBsAg清除。治疗结束时HBsAg≤135IU/mL或HBcrAg≤3.6logU/mL的患者在NA停药后HBsAg清除的可能性更大。NA停药时HBsAg阴性患者在停药后HBsAg逆转的风险较低。
肝霖君有话说
随着慢乙肝治疗领域的不断发展和人们对于治疗目标的不断追求,越来越多患者期待能安全停药。我国核苷治疗群体众多,这是一个急需解决的问题,但多项临床研究显示核苷停药后复发频繁,即使满足现行停药标准停药也并不安全(相关链接)。
不过越来越多研究显示获得HBsAg清除后停药,持久性良好,复发率低(相关链接),是理想的更为安全的停药依据。研究三中也再次印证了核苷停药时HBsAg阴性患者停药后病毒学或临床复发率极低,甚至为0。因此,慢乙肝患者还是应积极地追求HBsAg清除,降低远期不良结局发生风险,安全停药。
参考文献:
[1]HannahS.J.Choi,GrishmaHirode,Chien-HungChen,etal.Higherratesofvirologicalrelapseafternucleos(t)ideanaloguewithdrawalinHBeAg-negativeversuspositivechronichepatitisBpatients:resultsfromaglobal,multi-ethniccohortofpatientswithchronichepatitisB(RETRACT-BStudy).EASL2022,Abstracts(SAT415).
[2]ArifSarowar,ArifSarowar,ScottKFung,etal.IncreasedHBsAgreductionandrelapseoutcomesinHBeAgnegativepatientswithchronichepatitisBafternucleos(t)ideanaloguewithdrawal:4.5yearfollow-upoftheTorontoSTOPStudy.EASL2022,Abstracts(SAT394).
[3]YandiXie,MinghuiLi,XiaojuanOu,etal.HBeAg-positivepatientswithHBsAg<135IU/mlorHBcrAg<3.6logU/mlhavemorechancetobeHBsAglossafternucleos(t)ideanaloguecessation.EASL2022,Abstracts(THU369).
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