编者按:“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”第二场于5月21日进行了全网直播。会议围绕慢乙肝临床治愈热点问题和特殊人群的治疗展开了精彩的探索交流,内容充实,受益匪浅。首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授对慢性乙型肝炎干扰素治疗停药时机的把握做了详细分享,下面肝霖君与您一起分享报告的精彩内容。  

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谢尧教授:慢性乙型肝炎干扰素治疗停药时机

我国要达到2030年世界卫生组织提出的目标最大的任务可能是要最大限度的降低肝癌的发生。研究数据显示中国肝癌患者中由HBV感染引起的比例超86%,甚至达到92.05%。慢乙肝的自然病程取决于宿主免疫反应与病毒复制状态的相互作用。患者的病毒因素越低越好,免疫功能强更好。  

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我国《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)提出慢乙肝的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生,改善患者生命质量,延长其生存时间。对部分适合的患者,应追求临床治愈。但是最大限度抑制HBV复制未必能最大限度降低肝癌发生风险。因此实现抗病毒的目标应该是第一步抑制病毒复制,减轻炎症反应;第二步则是在抑制HBV复制的同时,降低HBeAg和HBsAg水平;最后免疫功能的恢复则依赖于HBeAg和HBsAg消失和抗体的产生。  

基于多项研究结果显示达到基本的终点即HBVDNA转阴的患者5年肝癌累积发生率在3.6%-11.4%,达到满意的终点即HBeAg血清学转换的患者5年肝癌累积发生率也有2.58%,只有获得HBsAg清除的患者5年肝癌累积发生率则仅在1%左右。  

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所有的治疗目标都是一个状态,是会变化的,那治疗到什么程度才可以停药呢?研究显示HBsAg定量水平越低肝癌发生率越低。HBsAg清除后,90%患者能得到肝脏炎症的改善,并有70%患者的肝纤维化得到改善。因此抗病毒治疗当前追求的主要目的是获得持久免疫控制,最大程度降低肝癌发生风险,重要目标是HBsAg清除。最强的免疫控制是指持续HBVDNA阴性,HBeAg血清学转换、ALT正常和HBsAg阴性/抗-HBs阳性。  

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2012年EASL指南就更新强调:将“停药后”持久应答作为治疗终点。为了更好的实现治疗目标,权威指南的更新对临床治疗提出了更高要求——停药后持久应答,而不仅仅是治疗期间的病毒抑制。如何使免疫应答持久?  

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如果患者由于生育需求只想先达到HBeAg血清学转换的治疗目标,研究显示这部分患者经IFNα治疗获得HBeAg血清学转换后需要巩固治疗≥24周,才能很好的维持HBeAg血清学转换的免疫控制状态。我们也发现很多患者在这个巩固治疗期间获得了HBsAg清除。  

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一项香港的全地区回顾性队列研究纳入20263例NA治疗的慢乙肝患者,结果显示与获得完全病毒学应答的患者相比,未获得完全病毒学应答与更高的肝癌发生风险相关,但是降低肝癌发生风险仅仅抑制病毒复制是不够的。获得HBsAg清除患者的肝癌发生风险最低,8年累积发生率为0.6%。  

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获得HBsAg清除后持久性如何?一项研究入组IFNα或IFNα联合NA治疗实现HBsAg清除,伴或者不伴HBsAg血清学转换的238例患者,中位随访160周。结果有90%以上患者维持了HBsAg、HBVDNA不可测。可见基于IFNα治疗获得HBsAg清除的持久性良好。进一步通过研究发现HBsAg血清学转换患者的持续功能性治愈率显著高于HBsAg清除但无血清学转换的患者,HBsAg复阳率也更低。  

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巩固治疗可显著提高HBsAg血清转换率。巩固治疗12-24周和≥24周的血清学转换率显著高于巩固治疗<12周的患者。对于HBeAg阴性患者获得HBsAg清除后巩固治疗可显著提高持续功能性治愈率,降低HBsAg复阳率。  

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多因素逻辑回归分析显示:HBeAg阴性患者巩固治疗<12周及基线HBsAb水平低是HBsAg复阳的独立预测因素。因此巩固治疗有两方面的作用:一是提高功能性治愈率;二是提高HBsAb的产生。  

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对于HBeAg阳性患者的研究分析显示:巩固治疗同样是持久性功能治愈的独立预测因素。另外发现HBeAg阳性是HBsAg复阳的独立预测因素,也印证了之前得出的结论,应该在追求获得HBeAg血清学转换的免疫控制状态基础上进一步追求HBsAg清除。  

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总结  

慢乙肝患者的治疗不要满足于HBeAg血清学转换,但即使考虑停药也应在血清学转换后巩固24周以上,才能维持一个很好的疗效。慢乙肝治疗的最终目标就是要降低肝癌的发生,所以应该积极追求临床治愈,临床治愈应当建立在HBeAg消失和HBVDNA阴性基础上,而且停药前要进行指标确认。治疗中应当追求HBsAb产生和巩固治疗12-24周。PEGIFNα最终停药时机应该根据每个患者的阶段性需求和目标来决定。  

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