近两年有研究表明部分慢乙肝患者在核苷（NA）停药后可能获得HBsAg清除（即临床治愈），但不同研究的HBsAg清除率差异较大，有多项研究发现白种人NA停药后发生HBsAg清除的概率相对较高，而亚洲人却显著更低（相关链接一、二）。到目前为止，种族和其他潜在预测因子对NA停药后HBsAg清除的预测作用尚不明确。  

最近，荷兰的研究团队在JournalofHepatology上发表了一项研究，结果表明非亚裔种族、HBV基因A型和D型(亚裔患者中的C型)、NA停药时较低的HBsAg和HBcrAg水平与NA停药后的HBsAg清除独立相关。   

研究方法  

这项多中心全球队列研究对先前发表的NA停药的慢乙肝患者队列进行汇总分析，使用了CREATE研究(n=572)中登记的数据，包括欧洲和亚洲临床研究中心或临床实践中NA停药的患者数据。这些数据与一组台湾NA停药的患者数据合并(n=644)。从希腊纳入的患者如果没有可用的基因型数据则被认为是D型，因为该地区95%以上患者为此基因型。纳入标准：仅接受过NA治疗(未使用PEGIFNα)，并且在停药时HBeAg阴性、HBVDNA检测不到，有可用的HBsAg和HBcrAg水平数据。  

主要疗效指标是HBsAg清除，定义为在停药随访期间任何时候HBsAg均检测不到。再治疗患者被认为持续HBsAg阳性。  

使用Kaplan-Meier法估计总体和不同种族(亚裔与非亚裔)、不同HBsAg水平(<10、10-100和>100IU/mL)、HBcrAg水平(<2log、2-3log、>3log)和HBV基因型的累积HBsAg清除率，并使用对数秩检验进行比较。并按种族和基因型分层后进行进一步分析。  

队列特征  

纳入的1216例患者中大多数是亚裔(91%)，59%接受ETV治疗，HBV基因B或C型。NA停药后，541例(44.5%)患者在中位随访34周(IQR：18.5–78周)后开始再治疗。  

在整个队列中，中位随访102.5周(IQR：48–244周)后，8.1%(98例)患者获得HBsAg清除。再治疗后，没有患者获得HBsAg清除。NA停药后，48周累积HBsAg清除率为1.4%，96周为4.1%，144周为5.9%。  

队列特征  

研究结果  

01  非亚裔、NA停药时较低的HBsAg与HBcrAg水平均与停药后较高的HBsAg清除率独立相关  

非亚裔患者的HBsAg清除率显著高于亚裔患者（144周22.9%vs4.7%，P<0.001）。多因素分析也表明非亚裔患者的HBsAg清除率较高（aHR=8.289，P<0.001）。  

NA停药时，较高的HBsAg水平与较低的HBsAg清除率相关，未调整的HR为0.274(95%CI：0.230–0.328，P<0.001)；HBsAg<10IU/mL的患者出现HBsAg清除的可能性最高；不论亚裔或非亚裔患者，较低的HBsAg水平与较高的HBsAg清除率相关。  

NA停药时，较高的HBcrAg水平与较低的HBsAg清除率相关，未调整的HR为0.647(95%CI：0.561–0.747，P<0.001)；与HBcrAg水平>2log患者相比，HBcrAg检测不到(<2log)的患者累积HBsAg清除率最高(144周14.6%vs3.5%)；不论亚裔或非亚裔患者，HBcrAg检测不到与较高的HBsAg清除率相关。  

NA停药时不同HBsAg水平(A)和HBcrAg水平(B)  

患者停药后的累积HBsAg清除率  

在多因素分析中，HBsAg（aHR=0.243，P<0.001）和HBcrAg（aHR=0.718，P=0.001）水平与HBsAg清除独立相关。  

总人群中与NA停药后HBsAg清除相关因素的  

多因素Cox回归分析结果  

02  结合HBsAg和HBcrAg水平可改善对HBsAg清除的预测  

由于NA停药时的HBsAg和HBcrAg水平与HBsAg清除独立相关，因此进一步评估了HBcrAg水平(检测不到：<2log与可检测：≥2log)对不同HBsAg水平(<10IU/mL、10-100IU/mL和>100IU/mL)患者停药后HBsAg清除的预测附加作用。  

在HBsAg<10IU/mL的患者中，HBcrAg水平对HBsAg清除没有预测附加作用(HR=1.080，P=0.833)。然而，在HBsAg水平为10-100IU/mL(HR=3.397，P=0.001)和HBsAg水平>100IU/mL(HR=3.702，P<0.001)的患者中，HBcrAg检测不到与HBsAg清除率显著增加相关；HBsAg>100IU/mL且HBcrAg可检测到的患者HBsAg清除率非常低。  

基于HBsAg和HBcrAg组合预测HBsAg清除率的情况：  

1.HBsAg清除率非常高(HBsAg<10IU/mL，不考虑HBcrAg；占队列的5%)；  

2.HBsAg清除率高(HBsAg10-100IU/mL，HBcrAg检测不到；占队列的5%)；  

3.HBsAg清除率有限(HBsAg>100IU/mL，HBcrAg可检测或HBsAg10-100IU/mL，HBcrAg可检测；占队列的27%)；  

4.HBsAg清除率低(HBsAg>100，HBcrAg可检测；占队列的63%)。  

根据HBsAg和HBcrAg水平组合（A）和HBsAg清除率相似的  

分组合并后（B）累积HBsAg清除率  

03  A型和D型的患者HBsAg清除率最高  

在有HBV基因型数据的991例患者中，A、B、C、D、E型和其他/混合型的比例分别为1.9%、50%、37%、8.2%、1.6%和1.0%。HBV基因型与种族高度一致：只有1例非亚裔患者为C基因型，没有非亚裔患者为B基因型。  

NA停药时的HBcrAg和HBsAg水平因HBV基因型而异。约60%的A型或D型患者HBcrAg检测不到，而B型和C型患者HBcrAg检测不到的比例分别为26%和10%(整体比较P<0.001)。  

NA停药时不同HBV基因型的HBcrAg和HBsAg水平  

与B型患者相比，C型患者在NA停药时的HBsAg和HBcrAg水平均较高(P=0.001)。所有E型患者的HBsAg水平均>100IU/mL。  

HBsAg清除率因HBV基因型不同而显著不同：A型和D型的HBsAg清除概率最高，而E型患者中没有一例出现HBsAg清除(P<0.001)。对A、B、C或D型患者的多因素分析证实了HBV基因型与HBsAg清除之间的关系。  

考虑到基因型和种族之间的一致性，按种族分层后进行成对比较(非亚裔患者中A型vs.D型，亚裔患者中B型vs.C型)。在94例A型或D型的非亚裔患者中，通过对数秩分析(P=0.921)和多因素分析（P=0.387，仅针对HBcrAg和HBsAg水平进行调整），两种基因型之间的HBsAg清除率没有差异。在864例B型或C型亚裔患者中，单因素分析中未发现不同基因型患者的HBsAg清除率存在差异（P=0.553）。然而，在多因素Cox回归分析中，调整NA停药时HBsAg和HBcrAg水平的差异后，与B型相比，C型与更高的HBsAg清除率独立相关（aHR=2.494，95%CI：1.490–184.174，P=0.001）。  

在按HBV基因型(A+D、B或C)分层后，评估了NA停药时HBsAg和HBcAg水平与HBsAg清除的相关性：与总人群相似，低HBsAg和HBcrAg水平与高HBsAg清除率相关，尽管绝对概率因基因型而异。无论HBV基因型如何，HBsAg>100IU/mL且HBcrAg可检测的患者HBsAg清除的概率非常低。  

肝霖君有话说  

该研究结果表明非亚裔种族、HBV基因A型和D型(亚裔患者中的C型)、NA停药时较低的HBsAg和HBcrAg水平是与NA停药后获得HBsAg清除相关的预测因素，虽然有研究表明部分患者核苷停药后HBsAg清除率会升高，但前不久发表的研究显示，这部分人群多为白种人，亚洲人群核苷停药后的HBsAg清除率仅为2%(相关链接一、二)。该研究也再次验证此结论，通过NA单药治疗或者NA停药后获得HBsAg清除的机会渺茫，因此慢乙肝患者还是应积极进行合理且有效的抗病毒治疗以尽快追求HBsAg清除，降低远期不良结局发生风险。  

参考文献：  

SonneveldM,ChiuS,ParkJ,etal.ProbabilityofHBsAglossafternucleo(s)tideanaloguewithdrawaldependsonHBVgenotypeandviralantigenlevels[J].Journalofhepatology,2022.  

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