目前的慢性乙型肝炎(CHB)标准治疗未能降低获得“功能性治愈”所需的HBsAg。HBVsiRNA疗法已被证明能有效降低慢性乙型肝炎患者的HBsAg。在一项项研究中,研究人员对不同的HBVsiRNA序列应用了多种稳定化学方法,包括独特的末端封端,在AAV-HBV小鼠模型血清中测得HBsAg的敲低深度和持续时间方面取得了显著改善。  

最终,研究人员选择了ALG-125755,一种利用这些化学物质的siRNA疗法ALG-125903的GalNAc共轭形式,被选择用于进一步开发。在近日举办的欧洲肝病学会年会上,研究人员报告了在细胞核动物模型中测试该药物的研究结果。  

EASL2021:siRNA疗法药物ALG-125755临床前研究中有效抑制HBsAg分泌

在HepG2.2.15细胞(一种常用的基因型DHBV细胞模型),包含整合部分HBV基因组的PLC/PRF/5细胞和原代人类肝细胞(PHH)活HBV感染模型中分析了HBVsiRNA对HBsAg释放的影响。  

使用Lipofectamine®RNAiMAX转染未结合的siRNA。对于PHH细胞,在siRNA转染前4天以200MOI(ge)感染HBV。通过ELISA定量检测分泌的HBsAg。在AAV-HBV小鼠模型中,每5天将与GalNAc结合的HBVsiRNA皮下(SC)给药并收集血液,用于HBsAg和ALT评估。  

研究结果显示,ALG-125755针对乙型肝炎病毒基因组的一个高度保守的区域,在小乙型肝炎表面抗原开放阅读框中,可以切割4个乙型肝炎病毒转录本,包括2.4kb和2.1kb的乙型肝炎表面抗原编码转录本。测序结果表明,与乙肝病毒基因型A-J的同源性为≥99%。  

在HepG2.2.15中,ALG-125903对乙型肝炎表面抗原释放的抑制作用EC50值为24pm。该序列在HBV感染的PHH和PLC/PRF/5细胞中也显示出相似的效力。单次SC剂量为5mg/kg的ALG-125755可使AAV-HBV小鼠血清中HBsAg降低1.5log10IU/mL,比未优化亲本高0.5log10IU/mL。  

ALG-125918在另一个HBVsiRNA的反义链上含有一个新的末端帽,在单次SC剂量为5mg/kg后,其最大HBsAg减少率比其亲本提高了0.5log10IU/ml。重要的是,这种修饰显著提高了HBsAg敲除的持久性,在AAV-HBV小鼠中,这种敲除在单剂用药后稳定持续了90天。  

综上,多个新型GalNAc偶联HBVsiRNA序列包含独特的优化稳定模式和新型化学物质,在AAV-HBV小鼠模型中显示出显著且持久的HBsAg敲低。其中,已选择ALG-125755进行进一步开发。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


声明:
不要轻信任何医疗广告或新闻报道式广告!
请勿轻信素未谋面的网络医生!
本站所刊载的信息仅供参考,不能代表医生的诊断和治疗,请勿直接对照治疗而延误病情!