编者按：近年来，慢乙肝领域越来越多的研究聚焦于HBVpgRNA。有研究显示HBVpgRNA的持久存在和低水平的病毒复制可能导致长期核苷(NAs)治疗的患者发生疾病进展。经长期NAs治疗、血清HBVDNA检测不到的患者，血清pgRNA水平是否与HBV相关肝癌的预后相关尚不清楚。干扰素α(IFNα)作为慢乙肝患者临床治愈和预防肝癌的最佳选择，是否可通过抑制pgRNA来预防肝癌的发生和复发也有待研究。  

近日，海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）的周伟平教授团队在Hepatology上发表的最新研究发现，对于NAs长期治疗后HBVDNA检测不到的HBV相关肝癌患者，血清pgRNA可作为不良预后和肝癌复发的预测因子。此外，IFNα可通过增加pgRNA的m6ARNA修饰水平来降低pgRNA的稳定性，从而抑制HBV相关肝癌的发展。  

研究背景  

HBVpgRNA在HBV感染过程中起着双重作用，不仅是翻译HBV核心抗原(HBcAg)和病毒聚合酶的mRNA，还是逆转录模板。由于定量cccDNA需要肝活检，而pgRNA作为cccDNA的直接转录产物，可以在一定程度上反映其活性。因此近年来，越来越多的研究聚焦于HBVpgRNA。有研究报道过HBVpgRNA可用于预测NAs治疗的应答，指导NAs治疗停药和监测病毒突变的出现。由于pgRNA的持久存在和低水平的病毒复制可能导致长期NAs治疗的患者肝病进展，当血清HBVDNA检测不到，血清pgRNA水平是否与肝癌的预后相关尚不清楚。  

与NAs相比，IFNα具有免疫调节、抗增殖和病毒抑制作用，具有治疗时间短、无病毒耐药性和清除HBsAg的潜力。有研究发现IFNα通过阻断含RNA的核心颗粒的形成，加速具有复制能力的核心颗粒的衰减和抑制HBVpgRNA的转录来抑制HBV复制。既往研究显示，肝切除术后辅助IFNα治疗可预防HBV相关肝癌患者的复发，并提高总生存。IFNα是否通过抑制pgRNA来预防肝癌的发生和复发仍有待研究。  

研究方法  

该研究是双中心队列，纳入在上海东方肝胆外科医院和福州孟超肝胆医院长期接受NAs治疗（至少48周）获得血清HBVDNA检测不到的HBV相关肝癌患者的血清样本。东肝队列：136例；福建队列：139例。所有样本均保存于-80°C，直至使用。血清HBVpgRNA检测使用HBV-SAT试剂盒(上海仁度生物)，检测下限为50拷贝/mL。  

研究结果  

01  HBV相关肝癌患者术前血清HBVpgRNA的表达与疾病进展相关  

依据血清pgRNA的中位水平（2.025log10拷贝/mL）将患者分为pgRNA高表达组和pgRNA低表达组，HBV相关肝癌患者术前血清HBVpgRNA表达与肿瘤的分化程度、肝脏炎症和纤维化程度显著相关（P均<0.05）。  

02  术前血清pgRNA水平可作为HBV相关肝癌患者预后的标志物  

对于接受长期NAs治疗且血清HBVDNA检测不到的患者，两个队列中血清pgRNA高表达组的患者在肝切除术后总生存率（OS）明显较低（东肝队列:P=0.0121;福建队列:P=0.0065），累积复发率（CRR）明显增高（东肝队列:P=0.0243;福建队列:P<0.001）。  

将两个队列患者分为血清pgRNA阳性组和阴性组（低于检测下限），进一步分析其预后，结果显示与血清pgRNA阴性组患者相比，血清pgRNA阳性的患者OS更低（P<0.001），CRR更高（P<0.001）。  

多因素分析显示：血清pgRNA高表达或阳性表达与HBVDNA检测不到的HBV相关肝癌患者预后显著相关。  

血清HBVpgRNA可作为HBVDNA检测不到的HBV相关肝癌患者预后的标志物  

（A&B：东肝队列；C&D：福建队列；E&F：两个队列）  

03  干扰素α可通过增加pgRNA的m6ARNA水平修饰来降低pgRNA的稳定性  

IFNα通过增加pgRNA的m6ARNA修饰水平，降低pgRNA的稳定性，从而抑制pgRNA的表达。  

另外，体外实验证明pgRNA能促进肝癌细胞的增殖、分化和致瘤性。在机制上，发现HBVpgRNA通过与IGF2BP3蛋白（该蛋白已被证明是癌蛋白）相互调控，增加肝癌细胞的增殖能力和干细胞特性，促进HBV相关肝癌的发展。  

肝霖君有话说  

该研究证实血清pgRNA可作为长期NAs治疗且血清HBVDNA检测不到的肝癌患者预后和复发的潜在预测因子，IFNα可通过提高pgRNA的m6ARNA修饰水平，降低pgRNA的稳定性，从而抑制HBV相关肝癌的发生。对于长期NAs治疗且血清HBVDNA检测不到的HBV相关肝癌患者，若血清pgRNA阳性，建议合理换用或联合PEGIFNα治疗，可较好预防肝癌复发，提高长期生存。  

参考文献：  

DingWB,WangMC,YuJ,etal.HBV-pgRNAincreasesthestemnessandpromotesthedevelopmentofHBV-relatedHCCthroughreciprocalregulationwithIGF2BP3[J].Hepatology,2021.

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