近十余年乙型肝炎最大的进展之一就是口服抗病毒药的临床应用，推动了慢乙肝治疗。核苷（酸）类似物在早期的临床研究没有发现很严重的副反应，但随着应用时间的延长、病例数的增多和认识的提高，发生副反应的病例也逐渐增多。比较突出的是阿德福韦酯造成的相关肾性低磷，严重的可出现骨软化甚至骨折。虽然现在阿德福韦酯在欧美已经不被推荐，在中国也不是一线选择，但由于该药已国产化、价格便宜且在医保内，所以许多基层医院仍在使用。因此，对于阿德福韦酯的副反应问题，广大基层医生非常关注并十分重视。  

阿德福韦酯副反应的机理  

阿德福韦酯可造成近曲肾小管的损伤，使尿磷不能重吸收而经尿液排泄丢失，导致血磷下降、骨磷动员入血，从而造成骨矿物质减少、骨基质正常的骨软化症，可出现骨痛，严重者可造成骨折而致残。  

过去对阿德福韦酯造成的肾脏损伤一直没有关注，是因为它发生比较晚，且我们平常比较注意肾小球的一些指标，而反映肾小管损伤的指标比较少。据我们的观察，低磷血症最早出现的时间大约是在应用阿德福韦酯后15个月，而且以3-8年期间出现较多。所以这是个中长期的副反应，早期不易注意到，用药的时间越长发生的几率越高。  

怎么能够早期发现？  

由于用于临床反映肾小管损伤的指标不多，所以现在临床随诊中需要注意血磷的变化。因为血磷在代谢过程中经肾小球滤过，肾小管重吸收，而在阿德福韦酯造成肾小管损伤时，血磷不能重吸收，大量血磷排出，就会出现低磷。  

如果出现血磷降低情况，需要再确定一下，如再次血磷检测仍降低，可确定诊断。有条件者，可利用尿液α-1-微球蛋白等反映肾小管功能的指标以相互印证，提高诊断的准确性。  

如何处理？  

治疗以病因处理为关键，调整抗病毒药物后血磷和肾功即可恢复，但需综合考虑既往抗病毒的用药和耐药史；如不调整抗病毒药物，单纯补磷是起不到效果的。如已出现肾功能的下降，需要根据肌酐清除率调整抗病毒药的剂量。  

1  初治用阿德福韦酯的患者比较好调整，可换恩替卡韦。  

2  曾经拉米夫定耐药的患者调整方案较为复杂，因为换用恩替卡韦或替比夫定存在耐药风险，换替诺福韦酯仍存在肾损的问题，可考虑替诺福韦酯加替比夫定，换用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是理想的选择。  

3  使用阿德福韦酯没有出现肾脏损伤、疗效也好的患者，可采取两种方案。一是对经济条件相对较差、不太想换药的患者应随肝功定期检测血磷和肾功，发现肾损线索以后及时调整。二是有高危因素的患者，即使没有发生肾脏损伤仍然建议早换药，根据现有研究发现高危因素包括年龄偏大（＞60岁）、肝硬化、高血压、糖尿病。  

中重度低磷可口服或静脉补磷，同时应用活性维生素D；补钙应在血磷正常后给予，若骨病严重、磷钙均低，可同时补充钙磷。  

患者的转归，绝大多患者经病因和对症治疗后逐渐恢复，但个别肝硬化患者，由于发现较晚、病情重，恢复较慢，甚至出现肾脏的病理学改变。  

替诺福韦酯对肾脏影响小，上市应用时间短，我们虽没有在单独应用替诺福韦酯的病例中发现该药物不良反应，但在阿德福韦酯换用替诺福韦酯数例患者中发现了该副作用。  

如某乙肝肝硬化患者，2006年给予阿德福韦酯，后加拉米夫定，2年前出现骨痛，1年前影像学提示双侧股骨头坏死、血磷降低，于2017年7月停阿德福韦酯和拉米夫定换替诺福韦酯，同时补磷、补钙；但患者骨痛无缓解、继续加重，出现翻身、行走困难，需拄拐行走。  

于2018年7月入我院已发生严重的范科尼综合征和骨软化症的表现，出现血尿酸、磷钾钙降低，ALP升高，尿a1微球蛋白125.03mg/L（0～12mg/L）、肾性糖尿、尿蛋白，骨密度：严重骨质疏松，T值-4.7；骨扫描多处骨质代谢增强。  

阿德福韦酯/替诺福韦酯相关肾性低磷血症及骨软化症也应受到重视  

在山东的药品不良反应和临床专家参与下，国家CFDA于2014年12月8日发布了警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险的药品不良反应信息通报（第64期），指出临床医生应充分了解该药物不良反应并及时识别，相关生产企业应修改完善药品说明书相关内容。  

虽然目前阿德福韦酯已不用作一线用药，但仍有大量患者在应用该药物，该药物不良反应仍不断发生，危害仍然存在，且不容忽视。  

临床医生要充分认识，提醒患者进行监测；患者要按医生的医嘱，及时随诊检查，以避免阿德福韦酯/替诺福韦酯相关肾性低磷血症及骨软化症的发生。

作者：王磊

医学博士，教授、主任医师二级岗，博士研究生导师。山东大学第二医院感染/肝病科主任，山东大学临床医学院学术委员会委员，山东省医药卫生重点实验室-医学分子肝病学实验室主任。

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