编者按：HBVRNA和HBcrAg作为慢乙肝患者新型的生物标志物，逐渐受到重视与关注。最近来自于中国香港玛丽医院的袁孟峰教授团队在Hepatology发表最新研究，分析中国未治疗的不同疾病阶段和NA治疗的慢乙肝人群的HBVRNA特征，发现不同慢乙肝人群中HBVRNA与HBcrAg均存在一定相关性，而HBsAg清除的人群中HBVRNA阳性率最低，HBVRNA和HBcrAg可用于监测HBsAg清除患者残余的病毒转录活性，HBVRNA可用于监测HBVDNA检测不到的患者的病毒活性。  

研究方法  

检测了388例患者的HBV生物学标志物，包括新型生物标志物HBVRNA和HBcrAg。其中246例未治疗的患者，包括(1).HBeAg阳性患者：HBeAg阳性慢性感染（n=41）、HBeAg阳性慢性肝炎（n=81）；(2).HBeAg阴性患者：HBeAg阴性慢性感染（n=39）、HBeAg阴性慢性肝炎（n=66）；(3).HBsAg清除的患者（n=19）。另外142例NA治疗的慢乙肝患者检测了基线、第48周和第96周的相关指标。  

基线特征  

246例未治疗的慢乙肝患者中，49.2%为基因B型，50.8%为基因C型。  

142例NA治疗的慢乙肝患者，中位年龄为45.5岁，男性占52.1%，中位ALT为76U/L。基线平均HBVRNA、HBVDNA和HBcrAg分别为4.92log10U/mL、7.15log10IU/mL和4.66log10U/mL。  

研究结果  

01  HBsAg清除的患者中HBVDNA、HBVRNA、HBsAg和HBcrAg水平最低  

未治疗的患者中，HBeAg阳性患者均可检测到HBVDNA、HBVRNA、HBsAg和HBcrAg。HBeAg阴性慢性肝炎患者分别有97%、100%、100%和87.9%可检测出HBVRNA、HBVDNA、HBsAg和HBcrAg。HBeAg阴性慢性感染者中所有均可检测到HBVDNA和HBsAg，分别79.5%和69.2%可检测到HBVRNA和HBcrAg。  

HBeAg阳性慢性感染者的HBVRNA、HBVDNA、HBsAg和HBcrAg水平最高，其次分别为HBeAg阳性慢性肝炎患者、HBeAg阴性慢性肝炎患者和HBeAg阴性慢性感染者，HBsAg清除的患者最低。  

在HBeAg阳性和HBeAg阴性阶段，中位HBVDNA均比HBVRNA高1-2log。基因B型和C型患者未观察到HBVRNA水平的显著差异（P=0.797）。当针对不同疾病阶段亚组分析，HBeAg阳性慢性肝炎基因B型的中位HBVRNA显著高于基因C型（6.22vs.4.71，P=0.004），但在其他疾病阶段无此特征。 

02  未治疗的HBeAg阳性患者的pgRNA的逆转录效率显著高于HBeAg阴性患者  

通过血清HBVRNA与HBVDNA的比值（HBVRNA：HBVDNA）来评估pgRNA的逆转录效率。  

HBeAg阳性慢性感染、HBeAg阳性慢性肝炎、HBeAg阴性慢性感染和HBeAg阴性慢性肝炎的中位pgRNA的逆转录效率分别为0.83、0.73、0.53和0.53。HBeAg阳性患者的pgRNA逆转录效率显著高于HBeAg阴性患者（0.79vs.0.53）（P<0.001）。  

HBeAg阳性患者中，慢性肝炎患者的pgRNA逆转录效率显著低于慢性感染者（0.73vs.0.83，P=0.001），HBeAg阴性不同人群的逆转录效率无显著差异（0.53vs.0.53，P=0.71）。  

03  NA治疗可降低HBVRNA，但均可检出HBVRNA和HBcrAg  

NA治疗48周后，中位HBVDNA检测不到，但血清HBVRNA和HBcrAg仍可检测，中位水平分别为2.85log10U/mL和2.97log10U/mL。NA治疗96周，中位HBVDNA维持检测不到，但中位HBVRNA水平仍为2.47log10U/mL，中位HBcrAg为2.23log10U/mL。  

所有HBVDNA检测不到的患者中，48周时HBVRNA和HBcrAg可量化的比例分别为87.3%和48.3%，96周时分别为77.5%和30%。  

04  获得HBsAg清除的患者随访1.6年的持久率为100%，HBVRNA和HBcrAg阳性率低  

19例获得HBsAg清除的患者（73.7%为男性），获得HBsAg清除后1.6年（IQR：0.5±3.6）进行HBV生物标志物检测，12例（63.1%）出现抗-HBs，中位水平为40mIU/mL（范围：10-1000mIU/mL），无患者出现HBsAg和HBVDNA的复发。3例（15.8%）检测到HBVRNA（1例HBVRNA水平为1.84log10U/mL，2例可检测但无法定量）。3例（15.8%）检测到血清HBcrAg（分别为2.3、3.0和3.34log10U/mL），其中2例同时检测到HBVRNA。  

05  未治疗的慢乙肝患者HBVRNA与HBcrAg有强相关性，与HBVDNA和HBsAg相关性较弱  

未治疗的患者的血清HBVRNA与血清HBcrAg的相关性最强(r=0.84，P<0.001)，与血清HBVDNA的相关性较弱(r=0.737，P<0.001)。  

对HBeAg阳性和HBeAg阴性患者分别进行亚组分析，血清HBVRNA与血清HBcrAg仍呈良好的线性相关(r=0.609，r=0.566，P<0.001)。HBeAg阳性患者血清HBVRNA与HBeAg呈正相关(r=0.679，P<0.001)。HBsAg与HBVRNA相关性较弱(r=0.29-0.30)，HBVDNA与HBVRNA相关性较弱(r=0.42-0.48)。  

血清ALT与HBVDNA(r=0.249，P<0.001)、HBsAg(r=0.218，P<0.001)和HBcrAg(r=0.268，P<0.001)呈弱相关，与HBVRNA(r=0.032，P=0.616)无相关性。  

06  NA治疗过程中慢乙肝患者HBVRNA与HBcrAg有强相关性，与HBVDNA和HBsAg相关性减弱  

NA治疗前HBVRNA与HBVDNA、HBcrAg和HBsAg呈良好的线性相关(r=0.749、0.892、0.692，均P<0.001)。NA治疗过程中HBVRNA与HBcrAg有强相关性（均P<0.001)，但HBVRNA与HBVDNA和HBsAg的相关性减弱(P<0.001)。  

NA治疗的HBeAg阳性患者血清HBVRNA与HBcrAg和HBsAg之间的线性相关性强于HBeAg阴性患者。HBeAg阳性患者中，HBeAg与HBcrAg及与HBVRNA均密切相关（P<0.001）。  

不同NA药物对抑制HBVRNA方面没有显著性差异。  

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肝霖君有话说  

HBVpgRNA作为HBVcccDNA的直接转录产物，理论上HBVRNA水平能够反映肝细胞内cccDNA的水平及转录活性，且已得到多项研究的证实。HBsAg清除作为理想的慢乙肝治疗目标，持久性良好，且能最小化慢乙肝患者的远期不良结局风险。该研究发现不同慢乙肝人群中，HBsAg清除的人群HBVRNA和HBcrAg阳性率最低，HBVRNA和HBcrAg在一定程度上可以代表残余的病毒转录活性。然而HBVRNA的检测还未标准化，且该研究中未检测慢乙肝人群cccDNA水平，所以仍需更多探索性研究的支持。  

但以往研究也发现，仅靠HBVRNA单一指标来预测慢乙肝患者抗病毒治疗疗效的准确性仍有待商榷，HBVRNA联合多指标如HBcrAg和HBsAg水平共同预测疗效会更可靠，这也需要更多研究的支持。  

参考文献：  

MakLY,ClohertyG,WongDK,GerschJ,SetoWK,FungJ,etal.HBVRNAprofilesinchronichepatitisBpatientsunderdifferentdiseasephasesandanti-viraltherapy.Hepatology.2020.Epub2020/11/08.doi:10.1002/hep.31616.PubMedPMID:33159329.

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