编者按:鉴于现有指南推荐意见存在不一致,来自东亚(中国大陆、中国香港特别行政区、中国台湾、日本和韩国)的10位肝病专家举行了台湾肝病医疗策进会(ACT-LD),旨在讨论现有慢乙肝患者启动治疗管理中存在的问题,并就慢乙肝启动治疗提出了东亚专家意见。  

会议整理了测定ALT水平、HBVDNA载量、非侵入性评估指标和HCC风险评分模型等领域的最新研究,随后进行小组讨论,并就慢乙肝抗病毒治疗启动时机提出指导意见。最近此次会议关于慢乙肝患者启动抗病毒治疗的专家意见(以下简称为《意见》)发表在AlimentaryPharmacology&Therapeutics,其与以往指南最大的差异在于其对ALT正常上限的定义,该《意见》对何时启动抗病毒治疗给出了对应的推荐建议。  

慢乙肝患者启动抗病毒治疗的东亚专家意见:扩大适应证

ALT正常的慢乙肝人群仍存在显著肝脏疾病进展风险,扩大适应证可帮助更多的患者改善预后  

1.ALT水平与性别相关  

ALT水平对于是否需要启动抗病毒治疗至关重要,一项意大利的回顾性研究纳入了6835名抗HCV阴性献血者,结果显示ALT水平与机体BMI,脂代谢或者糖代谢相关。  

所以此次专家意见对于ALT正常上限和何时启动抗病毒治疗有了不同的看法。  

一项3927例健康受试者的相关研究发现,ALT的水平与性别有关,排除年龄、饮酒量等因素后发现,男性ALT<30U/L时,女性ALT<19U/L时肝病相关风险最低,而不是传统认为的ALT<40U/L;另外一项纳入94533名男性和47522名女性人群的长期随访研究发现,ALT>20U/L与更高的肝脏相关死亡风险显著相关。  

2.更准确的ALT水平定义可更好地预测肝脏疾病进展情况  

在慢乙肝疾病背景下,ALT水平还可更准确地判断慢乙肝患者肝脏疾病进展情况,甚至可对肝脏远期结局进行评估。一项早期的香港研究显示,ALT水平与慢乙肝患者发生HBV相关肝硬化、HCC有关。另一项研究纳入了3233名未接受治疗的慢乙肝患者,并监测了这些患者的ALT水平、HBVDNA水平以及发生HBV相关肝硬化、HCC的情况,其中男性和女性患者的正常ALT水平设定为53U/L和31U/L。结果显示,只有ALT水平<0.5×ULN(相当于男性ALT<27U/L,女性ALT<16U/L)的患者,才与发生HBV相关并发症的风险最低有关。  

因此,以往采用的ALT正常值上限并不是最精准的,以往肝霖君曾系统分析,ALT正常(即ALT正常上限定义为40IU/mL或40U/L或男性30IU/L,女性25IU/L)的慢乙肝患者仍存在显著地肝脏病理学变化(相关链接)。综合纳入的相关研究,此次《意见》将ALT正常上限分性别进行定义,男性为30U/L,女性为19U/L。  

除此之外,在ALT正常的患者中,患者的HBVDNA水平、年龄、家族史、肝脏组织学进展情况都在启动抗病毒治疗上起着重要作用。  

国际上三大指南对免疫耐受期(HBVDNA高滴度)的治疗指征持保留意见,该《意见》推荐意见未对HBVDNA滴度很高的这部分患者进行细分,免疫耐受期患者ALT水平正常,但是实际上仍有部分患者需要进行抗病毒治疗,以实现长期获益。  

因此该《意见》对于慢乙肝患者是否启动抗病毒治疗给出了以下几个推荐建议:  

1.HBVDNA≥2000IU/mL,ALT≥1×ULN,推荐抗病毒治疗。  

2.HBVDNA≥2000IU/mL但ALT<1×ULN,若出现明显的纤维化(≥F2)和/或明显的坏死炎症(≥A2)则治疗。  

3.肝硬化患者且存在可检测到的HBVDNA水平,无论ALT水平如何,均建议进行抗病毒治疗。  

4.HBVDNA≥2000IU/mL但ALT<1×ULN,存在肝硬化或HCC家族史、肝外表现或年龄>40岁的患者考虑抗病毒治疗。  

5.ALT的理想正常值上限为男性30U/L,女性19U/L(应排除其他原因导致的ALT水平升高)。  

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慢乙肝患者抗病毒治疗推荐意见  

非侵入检测评估肝脏纤维化的专家推荐意见  

在大多数情况下,可以基于实验室检查结果和纤维化的非侵入性检查来做出治疗决定,而在诊断不确定、非侵入性检查结果不可靠或出于研究考虑的情况下,可以考虑进行肝活检。  

该《意见》对于非侵入检测评估提出推荐建议(其中通过瞬时弹性成像肝硬度≥8kPa,APRI≥1.5,FIB-4≥3.25评估为显著肝脏纤维化程度)。  

推荐意见:  

1.ALT>5xULN,活动性充血性心力衰竭、胆道阻塞或患有其他影响检查准确性的疾病的患者,不应考虑进行瞬时弹性成像。  

2.ALT持续正常,每隔3年或更长时间进行非侵入性肝纤维化检测。  

3.对于临床怀疑有其他肝脏疾病,或非侵入性纤维化检查结果不准确或不确定的患者,可考虑进行肝活检。  

HCC风险预测模型的专家推荐意见  

当前的实践指南均未建议使用HCC风险评分来决策是否对CHB患者开始抗病毒治疗。且当前肝癌风险预测模型对于判断高滴度HBVDNA与HCC发生风险的关系仍存在局限性,因此需要一种新的HCC风险预测模型来指导目前尚无治疗指征的慢乙肝患者充分扩大治疗指征。  

推荐意见:  

1.需要一种新的HCC风险预测模型,该模型基于对广泛的HBVDNA水平与HCC风险之间的关联的准确评估,以指导目前尚无治疗指征的慢乙肝患者充分扩大治疗指征。  

2.对于有至少两种肝癌危险因素的慢乙肝患者,建议开始抗病毒治疗或每三个月间隔密切监测。  

肝霖君有话说  

如果按三大国际指南(亚太,欧洲,美国)的标准,将会有一部分慢乙肝患者未能及时进行有效的抗病毒治疗。这提示应适当放宽治疗指征、扩大接受治疗人群以便更多患者改善长期结局。因此中国指南在2019年重新更新,扩大了适应证,纳入了部分ALT正常人群应该进行抗病毒治疗的指征等,以帮助更多的人群获得预后的改善。2019年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》对于肝硬化和非肝硬化成人患者的推荐意见和此次更新的东亚专家意见相似,且在HBVDNA的治疗指征上更为拓宽。这也进一步证实了中国慢乙肝诊疗对于世界的影响也是在不断扩大。  

参考文献:  

1.SarinSK,KumarM,LauGK,etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:a2015update[J].HepatolInt,2016,10(1):1-98.  

2.ChineseSocietyofInfectiousDiseasesCMA,ChineseSocietyofHepatologyCMA.GuidelinesforthepreventionandtreatmentofchronichepatitisB(version2019)[J].JClinHepatol,2019,35(12):35(12).  

3.KaoJH,HuTH,JiaJ,etal.EastAsiaexpertopinionontreatmentinitiationforchronichepatitisB[J].AlimentPharmacolTher,2020,52(10):1540-1550.


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