编者按：丙氨酸氨基转移酶（ALT）是诊断肝组织损伤的敏感指标之一，ALT正常一般被认为预示着肝脏组织正常。ALT水平也是评估慢乙肝治疗疗效的重要指标。近几年对于ALT正常的慢性HBV感染者的关注逐渐增多，因为临床上经常发现有些慢性HBV感染者，尽管ALT正常，但在行肝穿刺活检时，肝组织已经有显著肝脏炎症、纤维化，甚至达到早期肝硬化。如果单纯根据ALT升高水平来判断是否进行抗病毒治疗，可能导致一部分ALT正常的患者错失治疗时机。本期肝霖君与大家分享ALT正常的慢性HBV感染者的组织学情况及抗病毒治疗时机。

1. 大部分ALT正常慢性HBV感染者均有不同程度的肝脏炎症和组织病变

近年来，有多项临床病理学研究结果显示：在ALT正常慢性HBV感染者中，只有极少数患者病理学检查完全正常，大部分都存在不同程度的肝脏炎症和纤维化，甚至有肝硬化。

2019年，周璇等发表在《肝脏》上的一项研究纳入114例ALT正常慢性HBV感染者，检测结果显示：ALT正常慢乙肝患者肝脏炎症≥G2者101例（88.59%），纤维化≥S2者63例（55.26%）。慢性HBV感染者的肝组织炎症分级越高，纤维化分期也越高；大多数ALT正常慢性HBV感染者的肝组织炎症分级或纤维化分期都在中等程度及以上；感染者的年龄越大、ALT水平越高，肝组织纤维化程度也越高[1]。同样，高红艳等的研究也发现免疫耐受期患者肝脏炎症≥G2者高达53.2%，纤维化≥S2者占20.9%[2]。马龙等在慢性HBV携带者中发现97.22%的患者存在不同程度病理学变化，其中52.78%为S2或G2以上[3]。一项纳入209例ALT正常的慢性HBV感染者的研究中，肝脏炎症≥G2及纤维化≥S2的患者分别高达77.03%和76.55%[4]。另外一项纳入的245例ALT正常的慢性HBV感染者的回顾性研究也发现高达73.1% 和72.8%的患者肝脏炎症≥G2和肝纤维≥S2 [5]。还有一些研究，虽然肝组织病变的比例没有上述研究高，但也有近30%左右的ALT正常的慢性HBV感染者存在比较显著的肝脏炎症和肝纤维化[6-8]。还有部分研究显示，在ALT正常的患者中甚至会出现肝硬化。2011年，Thomas Gobel等在Journal of Medical Virology上发表的一项队列研究，结果显示ALT正常的患者中，27％的患者出现明显的肝脏炎症（≥G2），36％有肝纤维化（≥F2），18％的患者有肝硬化。且ALT正常和ALT升高的患者肝纤维化分期和肝硬化发生率无差异[9]。2010年，上海交通大学医学院瑞金医院H. L. Gui等在Journal of Viral Hepatitis上发表研究，对522例未接受抗病毒治疗的中国慢乙肝患者进行肝活检。结果显示：ALT持续正常患者252例，25.4%有明显的坏死性炎症和（或）纤维化，8.4%有肝硬化[10]。

2. 年龄较大的ALT正常慢性HBV感染者的肝脏炎症和组织病变更严重

综合近年来的研究，我们看到：年龄较大（≥40岁）是ALT正常慢性HBV感染者肝脏炎症和组织病变的重要预测因素。
2019年，王兴飞等发表的一项研究纳入146例ALT持续正常的慢性HBV感染者，经检测发现：对于年龄≥40岁、HBV DNA＞107 拷贝/mL 或HBeAg阴性的患者肝组织炎症≥G2以及纤维化≥S2的比例均较高。因此，ALT正常的慢性HBV感染者应及时进行组织学检测，以免延误抗病毒治疗的最佳时机[11]。

ALT持续正常的慢性HBV感染者肝脏病理特点

马龙等的研究同样发现，随着年龄的不断增加，患者的纤维化程度和肝组织炎症程度会越来越严重，≥40 岁的患者的纤维化和肝组织炎症程度明显高于＜40岁的患者[3]。

另外，一些研究通过多因素分析发现ALT正常的慢性HBV感染者的年龄≥40岁与其肝组织学进展独立相关[9-10]。

而Chia C. Wang等的研究的阈值年龄则更低：＞30岁的ALT正常慢乙肝患者肝纤维化S2期的占比显著高于≤30岁的患者（60% vs. 17%; P=0.035）。在纤维化S2期的患者中，中位HBV DNA明显低于无纤维化的患者（P<0.001)。年龄＞30岁且血清HBV DNA水平较低的ALT正常HBV感染者的肝纤维化更显著[12]。

3. 部分ALT正常的慢性HBV感染者应积极进行抗病毒治疗

随着研究者对ALT正常慢性HBV感染者的关注，发现这部分患者很多都有组织学进展，仍然需要进行积极抗病毒治疗来防止疾病的进一步恶化。2017年EASL指南对于部分ALT正常的慢性HBV感染者有抗病毒治疗推荐[13]。我国慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）也扩大了慢乙肝患者治疗的适应证，对于ALT正常的部分人群明确建议进行抗病毒治疗[14]。

肝霖君有话说：

ALT正常的慢性HBV感染者常常被认为无肝脏炎症且肝组织无病理改变，或只有极其轻微的病变。但从近年来的研究，特别是来自我国的临床研究中发现，有相当一部分的ALT 持续正常慢乙肝患者的肝组织出现了明显的病理改变。并且随着患者年龄增长，其肝组织炎症以及纤维化程度会逐渐加重。ALT正常的慢性HBV感染者受到了越来越多的关注，EASL指南和我国指南均陆续关注到了这部分人群的治疗指征问题。因此，对于ALT正常的慢乙肝患者应定期进行检查，当有治疗指征时，应积极尽早地进行抗病毒治疗，阻断疾病进程。

参考文献：

[1]周璇, 李维正, 马文婷, et al. ALT正常慢性HBV感染者肝组织病理与年龄、ALT和HBV DNA水平相关性研究[J]. 肝脏, 2019, 24(10): 1141-1144.

[2]高红艳, 刘娜, 李春霞, et al. 慢性乙型肝炎病毒感染者免疫耐受期的临床特征与肝组织病理学分析[J]. 肝脏, 2018, 23(02): 136-139.

[3]马龙, 张伟军, 吴振昌, et al. 慢性乙肝病毒携带者肝组织病理结果分析[J]. 临床合理用药杂志, 2017, 10(34): 116-117.

[4]宋文娟, 陆永萍. ALT正常的慢性乙型肝炎肝组织学特点相关性无创指标分析[J]. 中外医学研究, 2013, 11(35): 66-67.

[5]农村立, 龙腾河, 郭堑. ALT正常的慢性乙型肝炎肝组织学特点与临床分析[J]. 山东医药, 2012, 52(07): 51-53.

[6]胡爱荣, 蒋素文, 颜华东, et al. 血清丙氨酸转氨酶正常慢性乙型肝炎病毒感染患者肝组织病理学特征分析[J]. 中华医院感染学杂志, 2016, 26(23): 5354-5357.

[7]朱海超, 高国生. 丙氨酸氨基转移酶正常慢性乙型肝炎病毒感染者肝组织病理特点[J]. 实用医学杂志, 2013, 29(10): 1637-1639.

[8]刘晖, 祖可佳, 常静, et al. 慢性乙型肝炎免疫耐受期患者肝穿组织的临床病理学特征[J]. 中国医药导报, 2011, 8(23): 18-21.

[9] Gobel T, Erhardt A, Herwig M, et al. High prevalence of significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B patients with normal ALT in central Europe[J]. J Med Virol, 2011, 83(6): 968-973.

[10] Gui HL, Wang H, Yang YH, et al. Significant histopathology in Chinese chronic hepatitis B patients with persistently high-normal alanine aminotransferase[J]. J Viral Hepat, 2010, 17 Suppl 1: 44-50.

[11]王兴飞, 沈华江, 许文芳. ALT持续正常的慢性HBV感染患者肝脏病理特点分析[J]. 中华全科医学, 2019, 17(02): 238-240+309.

[12] Wang CC, Lim LY, Deubner H, et al. Factors predictive of significant hepatic fibrosis in adults with chronic hepatitis B and normal serum ALT[J]. J Clin Gastroenterol, 2008, 42(7): 820-826.

[13] European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017, 67(2): 370-398.

[14]慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, (12): 938-961.

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