2020年以来新冠疫情肆虐全球,美国确诊病例已超140万,美国的Hepatitis B Foundation网站新药更新表单也停留在了2月11日(相关链接)。近期,Theranostics和Gastroenterology上均有乙肝相关新药的研究进展发表。复旦大学附属华山医院张继明教授课题组和上海复旦大学医学分子病毒学重点实验室谢幼华、刘晶教授课题组在Theranostics上联合发表:表达IL-21的重组乙型肝炎病毒作为治疗HBV持续感染的研究。Janssen 公司开发的衣壳抑制剂JNJ-56136379(JNJ-6379)目前已进入II期临床研究,相关I期临床研究结果在Gastroenterology发表。

复旦大学附属华山医院张继明教授课题组和复旦大学医学分子病毒学重点实验室谢幼华、刘晶教授课题组2017年底在Nature Communication杂志发表《乙肝病毒慢性化小鼠模型揭示白介素21和33在乙肝病毒清除中的作用》(Hepatitis B viruspersistence in mice reveals IL-21 and IL-33 as regulators of viral clearance),该研究组近期再度在Theranostics发表相关临床前研究进展——表达IL-21的重组乙型肝炎病毒(rHBV)作为治疗HBV持续感染的研究。

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研究组之前构建了一种重组HBV载体称为5c3c,本研究构建了含有小鼠或人IL-21基因的基于5c3c的rHBV复制子(5c3c-mIL-21和5c3c-hIL-21),并在体外和体内检测rHBV病毒的产生。在慢性HBV感染小鼠模型中测定了5c3c-mIL-21的抗HBV作用。此外,用HBV感染的HepG2/NTCP细胞和人肝嵌合小鼠对rHBV病毒的超感染进行了分析。

研究结果显示:在体外和体内均具有包膜蛋白时,5c3c-mIL-21和5c3c-hIL-21可有效复制和产生包膜病毒。在HBV持续感染小鼠模型中,注射5c3c-mIL-21复制子表达的IL-21可诱导病毒完全清除。5c3c-mIL-21和5c3c-hIL-21病毒可感染HepG2/NTCP细胞并持续表达IL-21。最重要的是,表达IL-21的rHBV病毒可以对HBV感染的HepG2/NTCP细胞和人肝嵌合小鼠中的人肝细胞产生超感染,并持续表达IL-21以及产生rHBV。

这些数据表明,表达IL-21的以5c3c作为载体的rHBV有作为一种新的治疗慢性HBV感染方法的潜力。

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近日,Janssen 公司开发的衣壳抑制剂JNJ-56136379(JNJ-6379)的I期第二部分研究结果在Gastroenterology上发表,研究显示衣壳抑制剂(JNJ-6379)在慢乙肝患者中具有抗病毒活性和良好的耐受性。

JNJ-6379 I期临床试验的第一部分研究显示,其在健康受试者中表现出良好的耐受性和剂量依赖性药代动力学特征。在I期临床试验的第二部分中,研究人员评估了多种剂量JNJ-6379在慢性HBV感染患者中的安全性、药代动力学和抗病毒活性。

研究结果显示:在初治慢乙肝患者中,所有剂量的JNJ-6379均耐受性良好,并且表现出剂量依赖性的药代动力学特征,具有强效的抗病毒活性。这些研究发现支持在 IIa 期临床研究中评估JNJ-6379单药或与NA联合用药在慢乙肝患者中的疗效,该研究正在进行中。

参考文献:

[1] Shen Z, Wu J, Gao Z, et al. Characterization of IL-21-expressing recombinant hepatitis B virus (HBV) as a therapeutic agent targeting persisting HBV infection[J]. Theranostics, 2020, 10(12): 5600-5612.
[2] Zoulim F, Lenz O, Vandenbossche JJ, et al. JNJ-56136379, an HBV Capsid Assembly Modulator, is Well-Tolerated and Has Antiviral Activity in a Phase 1 Study of Patients with Chronic Infection[J]. Gastroenterology, 2020.



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