全球约有2.5亿的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,现有疗法可抑制病毒复制,但停止治疗后会出现病毒反弹,迫切需要新的治疗策略。强烈的T细胞应答对于清除急性HBV感染是必需的,但是,如果感染持续慢性存在,则HBV特异性T细胞会表现出疲惫的表型,并丧失其全部的细胞毒性和增殖功能。旨在诱导高强度功能性HBVT细胞应答的治疗性疫苗接种是一种使慢性HBV感染获得免疫控制和功能性治愈(定义为持续HBsAg阴转)的新型治疗策略。  

先前已有不少研究评估了治疗性乙肝疫苗在慢乙肝患者中的效用,但效果有限。原因之一可能是这些疫苗诱导的T细胞反应,尤其是CD8+T细胞的效力不足以提供对HBV的免疫控制。  

为诱导针对所有主要HBV抗原的高强度T细胞应答的治疗性乙肝疫苗,牛津大学等机构研究人员开发了一种新的HBV治疗性疫苗,它使用黑猩猩腺病毒(ChAd)和经修饰的牛痘安卡拉(MVA)病毒载体编码多种HBV抗原,相关疫苗设计和评估结果发表在近期的Vaccines杂志上。此前他们已经公布了治疗性乙肝疫苗CHAdOx1-HBV进行的人体临床试验部分结果,参见(APASL2020:牛津大学公布治疗性乙肝疫苗CHAdOx1-HBV首个人体临床数据)。  

研究人员在异源初免方案中使用ChAd和MVA病毒载体,结果表明,由ChAdOx1-SP-SIi-CPmutTPA-S(sh)引发的CD8+和CD4+T细胞应答的强度和广度随着MVA-SIi-CPmutTPA-S(sh)疫苗的接种而增加。这与在小鼠和人类的异源初免策略中ChAd接种后再接种MVA观察到的T细胞应答增强大量研究数据相符。  

研究显示,正如最近在小鼠中对ChAd和MVA病毒载体疟疾疫苗进行的研究所报道的那样,向免疫原中添加截短的鲨鱼II类恒定链(sharkclass-IIinvariantchain(SIi))可以增强疫苗诱导的T细胞反应强度。  

该疫苗免疫原覆盖编码核心,聚合酶和表面蛋白的主要HBV区域,以前的疫苗接种大多仅限于保守区或仅表面蛋白。在HHD小鼠(人类HLA-A2.1转基因)中,可检测到T细胞对来自核心,聚合酶和表面区域肽的反应。有证据表明,成功进行急性HBV感染的免疫控制需要多特异性T细胞应答。因此,通过疫苗接种扩大潜在的肽表达可以模拟在解决急性感染中看到的多特异性T细胞应答。  

当前的ChAd和MVA疫苗接种策略存在一些潜在的局限性,需要进一步努力解决。接种疫苗后,在HHD小鼠中检测到核心特异性T细胞反应,但在C57BL/6J小鼠中未检测到。这可能是由于与C57BL/6J小鼠中的免疫优势表位竞争或其他的单独机制。为了更好地理解这一点,将需要在小鼠中做进一步的工作以及在人体试验中进行免疫原性研究。  

尽管研究确实在某些C57BL/6J小鼠中检测到了接种疫苗后的抗HBsAb,但这并不是普遍存在的,并且滴度也有所不同。这表明,小S蛋白是在体外分泌的,而CD4+表面特异性T细胞反应是由疫苗诱导的。但是,CD4免疫显性应答可能位于HBsAb产生所需的免疫原的HBV表面区域以外的区域,并且抗体可能会优先于PreS1区域应答而产生。仍需要在表位水平上研究表面特异性CD4+T细胞反应。  

总而言之,HBV治疗性疫苗策略需要在持续性HBV感染的动物模型和慢性HBV患者中进行评估,以了解其诱导功能性治愈的潜力。在持续性HBV感染中,免疫检查点上调,并且HBV特异性T细胞功能耗尽。该疫苗可与其他免疫调节疗法(如检查点抑制剂)结合使用以克服这一问题。确实,在土拨鼠肝炎模型中,疫苗接种与检查点调节剂疗法相结合显示出有望在慢性感染的土拨鼠中实现功能性治愈。  

ChAd和MVA疫苗中编码的HBV免疫原是根据C型基因共识设计的,旨在针对C型基因流行率较高的地区,例如东南亚。但是,基于基因型C免疫原的疫苗在其他基因型区域中的交叉反应潜力和适用性也需要进一步研究。  

综上,研究认为,ChAd和MVA病毒载体的HBV治疗性疫苗策略可诱导高强度,广泛的,多功能的HBV特异性T细胞应答。该方案是慢乙肝治疗性乙肝疫苗试验有希望的候选产品。这些临床前研究为慢性乙型肝炎感染者进行HBV治疗性疫苗的新研究铺平了道路。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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