近日,VirBiotechnology公司公布了RNAi疗法在研乙肝新药VIR-2218正在慢乙肝患者中进行的Phase2期临床试验的额外临时数据,以及在健康志愿者中的Phase1期临床试验结果。  

正在进行的Phase2期试验的中期结果表明,慢乙肝患者通过在24周内接受了两剂VIR-2218(剂量从20mg至200mg)用药后,乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈现显著的剂量依赖性和持久性降低。在HBeAg阴性和HBeAg阳性患者中观察到相似的HBsAg降低。此外,VIR-2218的耐受性一般良好,据报道大多数治疗的紧急不良事件(AE)严重程度较轻,并且未观察到临床上显著的丙氨酸转氨酶(ALT)升高。  

“在该试验中观察到仅用2剂VIR-2218便使乙肝表面抗原出现快速而持续的剂量依赖性敲低令人印象深刻。”新西兰奥克兰大学肝病学家EdwardJ.Gane博士说。“值得注意的是,这种反应在HBeAg阴性和HBeAg阳性患者组中均可见,表明这种siRNA单药便可以敲低患者的HBsAg,且无论其疾病的阶段如何。降低与慢性HBV感染相关的高病毒抗原负担的VIR-2218等新型药物可能会成为未来功能性治愈方案的基石。”  

通过靶向HBV基因组的保守区域,VIR-2218被设计为抑制所有HBV蛋白(包括HBsAg)的产生。抑制HBV蛋白,特别是HBsAg,被认为可能具有消除针对HBV的T细胞和B细胞活性的抑制作用。VIR-2218是临床上首个包含AlnylamPharmaceutical,Inc.(NASDAQ:ALNY)增强稳定化学加(EnhancedStabilizationChemistry-Plus,ESC+)技术的siRNA,该技术可增强稳定性并最大程度地降低脱靶活性,这可能会增强治疗效果指数。  

慢乙肝患者HBsAg剂量依赖性降低  

在正在进行的Phase2期试验中,使用核苷(酸)逆转录酶抑制剂治疗(n=24)抑制病毒的患者分别在第1天和第29天接受了两剂VIR-2218皮下用药,各组剂量为20mg、50mg、100mg和200mg。在第24周,观察到的20mg、50mg、100mg和200mg组HBsAg的平均变化分别为-0.76log10,-0.93log10,-1.23log10和-1.43log10。值得注意的是,所有接受200mg剂量的患者的HBsAg降低≥1log10,而HBeAg阴性和HBeAg阳性患者的平均降低率相似。在试验期间观察到的AE的频率没有剂量相关的趋势,最常见的AE是头痛(n=6;25%)。没有患者因不良事件而中止试验。  

ESC+设计提示可能会改善对肝脏的安全性  

VIR-2218中包含的AlnylamESC+技术旨在减少脱靶效应,同时保持靶向效应,据推测可以改善肝脏安全性。在体外、体内和Phase1期临床数据分析中,与非ESC+siRNA的母体化合物ALN-HBV相比,ESC+siRNAVIR-2218具有以下特征:  

-通过减少对宿主信使RNA的脱靶作用提高体外特异性;  

-在人源化肝嵌合小鼠模型中引起ALT升高的倾向降低;  

-在Phase1期数据交叉研究比较中,健康志愿者中预期与临床相关的剂量水平引起ALT升高的倾向降低。  

在慢乙肝患者人群,尤其是那些患有晚期肝病的人群,所有有关siRNA潜在肝脏安全性的信息都是重要的考虑因素。  

“我们很高兴VIR-2218的1/2期临床试验数据继续支持该分子具有成为功能性治愈慢性HBV感染治疗方案基石的潜力。”VirBiotechnology首席医学官PhilPang博士说。“我们的下一步将是证明当将VIR-2218与其他药物联合使用时,敲低HbsAg是否可以导致功能性治愈率提高,这是我们下一组试验的目标。我们希望这些联合试验中的第一个试验——将VIR-2218与短期的聚乙二醇干扰素相结合——将于今年下半年开始给患者用药。”(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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