相比国外许多正处于临床一二期试验的乙肝新药,目前我们国内的豪森药业研发的抗病毒1.1类创新药HS-10234,已经开始进入随机、双盲、双模拟阳性药对照的III期临床。

从公开信息查到,目前国内已经进入III期临床的乙肝新药有5种,HS-10234是其中之一,该新药为新一代的单磷酰胺单酯类替诺福韦前药,主要研发优势是,该在研III期临床新药既能够提高抗病毒治疗效果,还可以减低药物毒副作用,属于新型的替诺福韦前药。而这家豪森药业为国内大型医药集团,下设豪森医药研究院。

2018年12月6日,该创新药已经展开评价HS-10234用于治疗慢性乙肝的安全性和有效性。多中心III期临床主要评估该在研新药对比富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)的安全性和治疗效果。乙肝病毒长期与难治愈联系到一起,因为病毒为DNA病毒,有核心和外壳两部分构成,乙肝病毒基因组存在于核心颗粒位置,是由双链不完全环形构成。

乙肝病毒复制原理既是治疗难点,复制模板cccDNA高度稳定,可以长期存在人体肝细胞内,国内外肝病医药学认可的有效治疗药物,主要有恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)以及长效干扰素。以上是乙肝目前的一线用药,ETV和TDF都属于核苷酸类似物(NAs),治疗乙肝原理为在乙肝病毒复制过程中,通过与病毒竞争性的结合到DNA上,但是,NAs只能完成一次上述过程。NAs缺陷也十分明显,需要长期口服用药。

导致NAs长期服用,主要原因是,NAs无法进入肝细胞核内的复制模板cccDNA起作用,只能够抑制胞质环境下的乙肝病毒复制。同时,长期口服NAs还容易发生耐药,一旦停用NAs容易造成乙肝反跳,HBV-DNA再次反弹,副作用也会随着服用时间延长和增加。

干扰素(IFN)是乙肝治疗另一个方向,但是,IFN对乙肝病毒本身无法直接杀灭或抑制,所以IFN治疗主要是间接抗病毒作用,并非针对乙肝病毒本身研发的药物。当然,干扰素本身具有广谱性,治疗效果也相比NAs具有更高的表面抗原阴转率,但是,并非所有乙肝患者(CHB)都适合使用IFN,大部分CHB对IFN应答率不佳。同时,IFN对人体副作用高于使用NAs。

我们回到开头,小番健康介绍的已经进入II期临床的HS-10234片,属于核苷(酸)类似物,治疗原理已经在上面讲清楚。核苷酸类似物主要作用于干扰乙肝病毒DNA的合成,终止乙肝病毒DNA链延长而起到抗病毒作用。所以,不难发现,核苷酸类对比干扰素,核苷酸类似物才是真正针对乙肝病毒研发的抗病毒药物。

HS-10234的研发亮点是,相比从前的NAs,该创新药具有更低的对人体副作用毒性,同时该在研创新药也能够起到抗病毒作用的核苷类似物。公开信息显示,HS-10234是替诺福韦前药,国内参与该新药III期临床已有963人,主要评价该新药在口服48周后,抑制乙肝病毒效果,即HBV-DNA下降幅度能否低于29IU/mL。

小番健康结语:HS-10234为1.1类创新药,替诺福韦前药,目前已经启动随机双盲对照的III期临床研究。值得一提的是,国内多数具备实力的药企,多属于研发三种方向,即阿德福韦前药、替诺福韦前药、克拉夫定前药。豪森药业自主研发的HS-10234片已经进入三期临床,原理上,该创新药无法彻底根除cccDNA,主要亮点是低毒副作用与增强治疗效果。


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