在乙肝全球新药研发方向,衣壳抑制剂(Capsid Inhibitors)是一个新靶点,虽然,大多数研究研究显示,对乙肝患者的HBV-DNA具有显著抑制作用,但对乙肝表面抗原与e抗原并无明显变化。因此,衣壳抑制剂或在今后10年,与核苷类药物(NA)联合使用,有望提高功能性治愈。

衣壳抑制剂方向,目前该在研新药的药企中,小番健康介绍一下Assembly Biosciences,临床阶段生物技术公司。值得一提该公司有两项计划,一是研发乙肝治疗口服用药,另一个是解决与微生物有关各种疾病。该公司2005年成立,总部在美国印第安纳州,采用蛋白质变构调节剂,来调节乙肝病毒的核心蛋白。

该公司微生物方向,治疗病种包括克罗恩病、非酒精性脂肪性肝炎、溃疡性结肠炎以及肠易激综合征等。去年2019年上半年,EASL2019公布了ABI-H0731进行两项 Phase 2a期临床试验数据和结论,小番健康简单介绍一下。前面有提到,作为新一代靶点乙肝药物,衣壳抑制剂主要是与核苷酸类似物联合使用,并观察治疗效果。

Phase 2a期显示,联合NA后对乙肝患者有更好地消除体内乙肝病毒作用,以及更理想的安全性。比如,乙肝患者使用该药初始治疗后,2周观察到体内HBV-DNA明显下降;如果在ABI-H0731联合NAs之后,也能够注意到HBV-DNA显著下降。EASL2019还公布一项重大发现,那就是731联合核苷酸类似物(NAs)对于单一用药更具备显著下降幅度与降速。

简单来讲,如果两种药物联合使用后,试验者的HBV-DNA下降速度与幅度均超过单纯使用核苷酸类似物。联合治疗或是未来10年内,CHB的主要治疗方法,从衣壳抑制剂研发角度观察,通过快速降低DNA直至检测不到,该在研目的基本实现。二期临床201研究共招募了73名试验者,其中有26名是e抗原阴性慢性乙肝患者,47名为e抗原阳性慢性乙肝患者。

这些患者均为曾经使用恩替卡韦治疗的CHB,在使用ABI-H0731后的24周,研究结论显示,ABI-H0731联合恩替卡韦(ETV)与单纯使用恩替卡韦治疗比例中,HBV-DNA以及HBV-RNA基线有显著区别,其中联合用药HBV-DNA实现检测不到比例是69%,单用恩替卡韦则是0;HBV-RNA在联合用药后,下降比例是52%,而单用恩替卡韦下降也是0。

第二项试验,202研究又招募了25位乙肝患者,他们均未接受过任何抗病毒治疗,同样进行比对单用恩替卡韦和联合使用ABI-H0731后的HBV-DNA与RNA水平。研究结果与201相似,从已知公开数据看,ABI-H0731对乙肝患者造成的不良反应属于轻度或者中度异常,试验中,仅出现1例停药,不良反应为皮疹。后续该新药试验继续联合恩替卡韦治疗1年。

总体上,该在研新药对CHB表现出良好耐受性和用药安全性。小番健康注意到,该公司还有一款2代衣壳抑制剂ABI-H2158,已经进行Phase I期临床试验,安全性评估方面,2代衣壳抑制剂没有发生过早停药事件,轻症多属于皮疹、头晕、乏力以及头痛,无需治疗即可自行恢复。公开信息显示,ABI-H2158已经在国内进入临床试验阶段,尚未开始招募试验对象。

小番健康结语:以上试验数据与结论,来自EASL2019,即欧洲肝脏研究学会年会公布的。原理上,乙肝病毒在人体内复制必不可少的一个步骤就是衣壳装配,而病毒复制模板cccDNA必须与乙肝病毒逆转录酶一同包裹进入衣壳蛋白当中,这样才算完成装配步骤,最终形成逆转录。

该新药研发亮点是,阻断衣壳蛋白装配环节,进而也就直接影响到乙肝病毒持续复制。小番健康认为,衣壳抑制剂是目前全球乙肝创新药的一个方向,或者是新的靶点。从临床阶段生物技术公司2019年公布的数据结论,能够看出来,衣壳抑制剂联用核苷酸类似物,对于乙肝患者具有更快速的降HBV-DNA以及RNA作用,有望在未来10年成为乙肝联合用药的一种主要治疗方向。


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