已知获得国家药监局批准的在研乙肝新药,ARO-HBV(JNJ-3989),该创新药属于RNA干扰(RNAi)类药物,就是上一期小番健康介绍的,2006年诺贝尔生理及医学奖获得者Andrew Z. Fire和Craig C.Mello两位教授在RNAi机制研究方向的贡献。

箭头制药公司(Arrowhead Pharmaceuticals)负责这个创新药的研发,采用靶向RNAi分子独家专利TRiMTM技术,试验进度已经完成Phase IIa期临床,目前进展到Phase IIb期临床试验阶段。公开数据显示,ARO-HBV(JNJ-3989)是箭头制药与Janssen Pharmaceuticals合作研发的,Janssen Pharmaceuticals,汉译就是强生旗下杨森制药公司。

小番健康介绍一下,Phase IIa期的试验数据和结论,JNJ-3989主要通过为乙肝患者注射治疗,以未经过任何治疗的慢性乙肝患者(CHB)作为试验对象,按照单月注射一次100、200、300或400mg的JNJ-3989,共为CHB注射3次后观察效果。报告中观察患者的乙肝表面抗原平均下降幅度,以及在增大药物剂量频繁给药后,乙肝患者的表面抗原下降水平。

目前,该药在Phase IIa期未发生对患者严重的不良反应以及明显指标异常,对乙肝患者注射部位发生不良反应率约12%。小番健康了解到,该新药JNJ-3989主要采取皮下注射200mg,分别在第1日、第29日以及第57日给药。试验数据显示,新药JNJ-3989对乙肝患者体内HBV-DNA有明显调降作用,受试者体内在接受治疗前,要求患者的HBV-DNA> 1000 IU / mL 。

小番健康检索该新药对人体不良事件,还没有查找到在研新药JNJ-3989任何对人体显著临床异常,包含血液学、化学以及生命体征的影响。JNJ-3989停药后,也未找到任何对人体造成的严重不良事件。该在研新药显示,参与试验的所有乙肝患者,第1日使用后,体内HBV-DNA明显下降;第29日时,有6例HBV-RNA在定量之下,9例HBV-RNA仍然会检测到。

该在研新药试验至今,JNJ-3989可以减少乙肝患者体内的所有HBV-DNA、RNA、表面抗原以及新型病毒标志物,对患者耐受表现良好,但是若是使用该药低剂量组时,发现对患者乙肝表面抗原下降能力有限。从EASL 2019公布结果上看,24例为期3个月的JNJ-3989给药,参与者均为曾经服用恩替卡韦或替诺福韦的乙肝患者,血清乙肝表面抗原平均下降≥1log10。

而所有患者在接受JNJ-3989 剂量期间,都没有中断药物剂量,或发生严重不良事件。单纯从表面抗原下降≥1log10观察,该创新药对患者耐受是良好的,但是,使用25mg剂量对表面抗原下降十分有限,仅证明有效,目前依然在评估增加药物剂量后,乙肝患者体内表面抗原下降水平,即采取50mg得JNJ-3989 剂量。

小番健康结语:箭头制药是采用RNAi治疗公司,主要研发慢性乙肝病毒感染、肥胖、肿瘤等,ARO-HBV主要用于慢性乙肝感染治疗,药理上,它能够沉默所有乙肝病毒基因产物,即上面提到JNJ-3989减少CHB体内HBV-DNA、RNA、表面抗原以及新型病毒标志物,而且对使用核苷类似物作用逆转录上游完成干预,促使自身免疫实现清除体内乙肝病毒,达到功能性治愈目的。

AASLD2019,即2019年美国肝病研究协会年会上,公布试验数据显示,如果采用低剂量JNJ-3989(ARO-HBV),对CHB体内乙肝表面抗原下降不理想,但是有效。而且该创新药也已经在我国内得到批准展开临床实验,对乙肝患者没有发生严重不良事件,结论中只发生1级的暂时性孤立事件转氨酶升高,并且有可能属于治疗过程中正常孤立检查结果。

以上试验数据和结论,主要来自2019年美肝病年会和欧洲肝脏研究学会年会上。时间上,该新药研发去年11月左右得到批准在国内开展试验,并且已经进入二期阶段,该药为注射剂采用靶向RNAi分子技术,也是目前全球在研的一个新的方向。动物模型显示,JNJ-3989对乙肝表面抗原、HBV-DNA均有效,即便对已整合的HBV-DNA表面抗原案例中,也已证明有效。

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